MoLiMoR — исследование терапии первой линии на основе FOLFIRI с прерывистым приемом цетуксимаба или без него

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная аденокарцинома UICC IV стадии левосторонней толстой или прямой кишки с метастазами (метастатический колоректальный рак), преимущественно неоперабельный, подтвержденные мутации RAS, подтвержденные в первичной опухоли или метастазах (экзоны 2, 3, 4 KRAS и NRAS)
• Возраст ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия
• Отсутствие предшествующей химиотерапии по поводу метастатического заболевания (1–2 цикла FOLFIRI или mFOLFIRI разрешены перед включением в исследование, пока не будет определен статус RAS)
• Пациенты, подходящие для введения химиотерапии
• Статус ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) 0-1
• Согласие на жидкую биопсию и анализ мутаций
• Расчетная продолжительность жизни > 3 месяцев
• Наличие по крайней мере одного измеримого эталонного поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1 (КТ грудной клетки и КТ брюшной полости за 4 недели или менее до включения в исследование)
• Адекватная функция костного мозга определяется как: лейкоциты 3,0 х 10 9 /л с нейтрофилами 1,5 х 10 9 / л, тромбоциты 100 х 10 9 / л, гемоглобин 9 г / дл.
• Адекватная функция печени определяется как: билирубин сыворотки 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы), ALAT (аланин-аминотрансфераза (= SGPT = сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза) и ASAT (аспартат-аминотрансфераза (= SGOT = сывороточная глутаматоксалацетаттрансаминаза) 2,5 x ULN). (Верхний предел нормы) (при наличии метастазов в печени, ALAT и ASAT 5 x ULN)
• Адекватная функция почек: клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
• Адекватная сердечная функция определяется как нормальная ЭКГ и эхокардиограмма с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 55%
• МНО (международное нормализованное отношение) < 1,5 и аЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) < 1,5 x ВГН (пациенты без антикоагулянтов). Терапевтическая антикоагулянтная терапия разрешена, если МНО и АЧТВ остаются стабильными в пределах терапевтического диапазона в течение как минимум 2 недель.
• Интервал времени не менее 6 месяцев с момента последнего введения любой предшествующей неоадъювантной/адъювантной химиотерапии или радиохимиотерапии первичной опухоли при радикальном лечении с намерением начать лечение 1-й линии
• Любая соответствующая токсичность предшествующего лечения должна быть разрешена до степени ≤ 1 в соответствии с CTCAE (версия 5), за исключением алопеции.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы исследуемого препарата, если существует риск зачатия. Высокоэффективная контрацепция должна соответствовать определению рекомендации CTFG (Clinical Trial Facilitation Group).
• Подписанное письменное информированное согласие и способность понимать информированное согласие

Критерий исключения:

• Правосторонний мКРР
• Первично резектабельные метастазы
• Предыдущая химиотерапия по поводу колоректального рака, за исключением адъювантной терапии, завершенная не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование (до включения в исследование разрешены 1-2 цикла FOLFIRI или mFOLFIRI)
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг
• Симптоматический перитонеальный карциноз
• Прогрессирующее заболевание до рандомизации
• Острая или подострая кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника, иммунный колит или хроническая диарея в анамнезе.
• Сердечная недостаточность II степени (классификация NYHA), инфаркт миокарда, баллонная ангиопластика (ЧТКА) со стентированием или без него, инсульт/инсульт в течение последних 12 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия, серьезная сердечная аритмия по мнению исследователя, требующая медикаментозного лечения
• Активная инфекция гепатита В или С
• Медицинские или психологические нарушения, связанные с ограничением возможности дать согласие или запретить проведение исследования
• Дополнительный рак; Исключения включают адекватно пролеченную базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии без признаков рецидива.
• Неконтролируемая гипертония
• Выраженная протеинурия (нефротический синдром)
• Артериальная тромбоэмболия или тяжелое кровотечение в течение 6 мес до рандомизации (за исключением опухолевого кровотечения перед операцией по удалению опухоли)
• Геморрагический диатез или склонность к тромбозам
• Участие в клиническом исследовании или экспериментальном лечении лекарствами в течение 30 дней до исследования
• Известная гиперчувствительность или аллергическая реакция на любой из исследуемых препаратов.
• Тяжелые незаживающие раны, язвы, переломы костей или инфекции, требующие системной терапии
• Известная история злоупотребления алкоголем или наркотиками
• Полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) (испытание на фенотип и/или генотип) (пациенты с частичным дефицитом DPD могут быть включены в это клиническое исследование по усмотрению исследователя и должны получать уменьшенную начальную дозу 5-FU)
• Известный дефицит глюкуронидации (синдром Жильбера) (специфический скрининг не требуется)
• Отсутствие или ограниченная дееспособность
• Только для пациентов женского пола: Беременность (отсутствие должно быть подтверждено тестом на β-ХГЧ) или кормление грудью.