Účinek terapeutických a supraterapeutických perorálních dávek GSK3640254 na srdeční vedení ve srovnání s placebem a jednou perorální dávkou moxifloxacinu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníkovi musí být v době podpisu informovaného souhlasu 18 až 50 let včetně.
• Účastníci, kteří jsou zdraví, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná osoba na základě lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření (včetně kardiopulmonálního vyšetření), laboratorních testů a monitorování srdce (anamnéza a EKG).
• Tělesná hmotnost větší nebo rovna (>=)50,0 kilogramů (kg) (110 liber [lb]) u mužů a >=45,0 kg (99 liber) u žen a index tělesné hmotnosti v rozmezí 18,5 až 31,0 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2) (včetně).
• Používání antikoncepce muži nebo ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

• Mužští nebo ženský účastníci:

  1. Muži by se neměli účastnit pohlavního styku, pokud jsou uzavřeni na klinice. Po propuštění ze studie není potřeba delší období užívání dvojité bariéry nebo prodloužená abstinence.
  2. Ženské účastnice:

  (i) Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, plánuje otěhotnět během následujících 6 měsíců nebo kojí a platí alespoň 1 z následujících podmínek: Není ženou v plodném věku (WOCBP) NEBO Je WOCBP a používá nehormonální metodu antikoncepce, která je vysoce účinná, s mírou selhání nižší než (<)1 procento (%) po dobu 28 dnů před intervencí, během intervence a po dobu alespoň 28 dnů po operaci poslední dávka studijní intervence. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní intervence.

(ii) WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test v séru při screeningu a check-inu.

• Schopnost poskytnout podepsané informované, což zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci se současnou nebo chronickou anamnézou onemocnění jater nebo se známými abnormalitami jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Preexistující stav narušující normální gastrointestinální (GI) anatomii nebo motilitu (například [např.] gastroezofageální refluxní choroba, žaludeční vředy, gastritida), jaterní a/nebo renální funkce, které by mohly interferovat s vstřebáváním, metabolismem, a/nebo vylučování studijní intervence nebo znemožnění účastníkovi orální studijní intervence.
• Předchozí cholecystektomie (předchozí apendektomie je přijatelná).
• Klinicky významné onemocnění, včetně virových syndromů, do 3 týdnů po podání.
• Účastník se známou nebo suspektní aktivní infekcí Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) NEBO kontakt s jednotlivcem se známým COVID-19 do 14 dnů od zápisu do studie (definice Světové zdravotnické organizace [WHO]).
• Jakákoli anamnéza významné základní psychiatrické poruchy, včetně, aniž by byl výčet omezující, schizofrenie, bipolární poruchy s psychotickými příznaky nebo bez nich, jiných psychotických poruch nebo schizotypové poruchy (osobnosti).
• Jakákoli anamnéza závažné depresivní poruchy se sebevražednými rysy nebo bez nich nebo úzkostné poruchy, které vyžadovaly lékařskou intervenci (farmakologickou či nikoli), jako je hospitalizace nebo jiná ústavní léčba a/nebo chronická (více než [>]6 měsíců) ambulantní léčba. Po diskusi a dohodě s ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline lze zvážit vstup účastníků s jinými stavy, jako je porucha přizpůsobení nebo dysthymie, které vyžadovaly krátkodobou lékařskou terapii (<6 měsíců) bez hospitalizace a jsou v současné době dobře klinicky kontrolovány nebo vyřešeny ( VH/GSK) Lékařský monitor.
• Jakýkoli již existující fyzický nebo jiný psychiatrický stav (včetně zneužívání alkoholu nebo drog), který by podle názoru zkoušejícího (s psychiatrickým hodnocením nebo bez něj) mohl narušit schopnost účastníka dodržovat dávkovací schéma a hodnocení protokolu nebo který může ohrozit bezpečnost účastníka.
• Srdeční arytmie v anamnéze, předchozí infarkt myokardu v posledních 3 měsících nebo srdeční onemocnění nebo rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.

• Anamnéza svědčící o zvýšeném riziku srdeční arytmie nebo srdečního onemocnění, včetně následujících:

  1. Anamnéza symptomatických srdečních arytmií nebo palpitací spojených s presynkopou nebo synkopou nebo anamnéza nevysvětlitelné synkopy.
  2. Srdeční zástava v anamnéze.
  3. Anamnéza klinicky relevantního srdečního onemocnění včetně symptomatických nebo asymptomatických arytmií (včetně mimo jiné fibrilace komor, ventrikulární tachykardie, jakéhokoli stupně atrioventrikulární blokády, Brugadova syndromu, Wolff-Parkinson-Whiteova syndromu a sinusové bradykardie, definované jako srdeční frekvence nižší než 50 tepů/min. na základě vitálních funkcí nebo EKG), presynkopy nebo synkopálních epizod nebo dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. srdeční selhání).
  4. Anamnéza klinicky relevantního strukturálního srdečního onemocnění včetně hypertrofické obstrukční kardiomyopatie.
  5. Hypokalémie v anamnéze.
• Srdeční onemocnění v anamnéze (např. ischemická choroba srdeční, angina pectoris).
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B při screeningu nebo během 3 měsíců před zahájením studijní intervence.
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před zahájením studijní intervence.
• Pozitivní imunodeficience viru lidské imunodeficience (HIV)-1 a -2 antigen/protilátka při screeningu.
• Alaninaminotransferáza (ALT) >=1,5násobek horní hranice normy (ULN). Jedno opakování ALT je povoleno v rámci jednoho screeningového období, aby se určila způsobilost.
• Bilirubin >=1,5násobek ULN (izolovaný bilirubin >=1,5násobek ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%). Pro stanovení způsobilosti je povoleno jediné opakování jakékoli laboratorní abnormality v rámci jednoho screeningového období.
• Jakákoli akutní laboratorní abnormalita (včetně hypokalemie, hyperkalcémie nebo hypomagnezémie) při screeningu, která by podle názoru zkoušejícího měla bránit účasti ve studii zkoumané sloučeniny.
• Jakákoli laboratorní abnormalita stupně 2 až 4 při screeningu, s výjimkou abnormalit lipidů (např. celkový cholesterol, triglyceridy) a ALT (dříve popsané), vyřadí účastníka ze studie, pokud zkoušející nemůže laboratoři poskytnout přesvědčivé vysvětlení výsledky a má souhlas sponzora. Pro stanovení způsobilosti je povoleno jediné opakování jakékoli laboratorní abnormality v rámci jednoho screeningového období.
• Drogový screening v moči pozitivní (ukazuje přítomnost): amfetaminy, barbituráty, kokain, methylendioxymetamfetamin (MDMA), kanabinoidy, metamfetaminy, fencyklidin nebo nepředepsané opiáty, oxykodon, benzodiazepiny, metadon nebo tricyklická antidepresiva při screeningu nebo před podáváním studijních intervencí .
• Nelze se zdržet užívání léků na předpis nebo léků bez předpisu včetně vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) do 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní intervence a po dobu trvání studie.
• Léčba jakoukoli vakcínou během 30 dnů před přijetím studijní intervence.
• Neochota zdržet se konzumace jakéhokoli jídla nebo nápoje obsahujícího grapefruit a grapefruitovou šťávu, sevillské pomeranče, krvavé pomeranče nebo pomela nebo jejich ovocné šťávy během 7 dnů před první dávkou studijní intervence až do konce studie.
• Účast v jiné souběžné klinické studii nebo předchozí klinické studii (s výjimkou zobrazovacích studií) před prvním dávkovacím dnem v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku studijní intervence ( podle toho, co je delší).
• Předchozí expozice GSK3640254 v této nebo jiné klinické studii.
• Předchozí nesnášenlivost moxifloxacinu.
• Předchozí účast v této klinické studii (účastníci se nemohou zúčastnit jak části 1, tak části 2 studie).
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Jakákoli pozitivní (abnormální) odpověď potvrzená zkoušejícím na screeningovém klinikovi nebo kvalifikovaném určeném subjektu, který je podán Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
• Trvalý systolický krevní tlak vleže > 150 milimetrů rtuti (mm Hg) nebo < 90 mm Hg nebo diastolický krevní tlak vleže > 95 mm Hg nebo < 50 mm Hg při screeningu nebo kontrole (den -2). Krevní tlak lze znovu změřit jednou v poloze na zádech. Abnormality krevního tlaku se považuje za trvalou, pokud jsou hodnoty systolického nebo diastolického tlaku po 2 hodnoceních mimo stanovené limity, v takovém případě účastník nemůže být randomizován.
• Klidová tepová frekvence <50 tepů za minutu nebo >100 tepů za minutu při měření vitálních funkcí při screeningu nebo kontrole (den -2). HR od 100 do 110 tepů/min lze znovu zkontrolovat pomocí EKG nebo vitálních funkcí do 2 hodin, aby se ověřila způsobilost.
• Neinterpretovatelné EKG nebo jakákoli významná arytmie nebo EKG nález (např. předchozí infarkt myokardu v posledních 3 měsících, významné patologické Q-vlny (definované jako Q-vlna >40 ms nebo hloubka větší než 0,4-0,5 milivoltů [mV], symptomatická bradykardie) nepřetrvávající nebo trvalé síňové arytmie, komorová preexcitace, nepřetržitá nebo trvalá komorová tachykardie, jakýkoli stupeň atrioventrikulární blokády, kompletní blokáda levého raménka raménka nebo abnormalita vedení), které podle názoru zkoušejícího nebo VH/GSK Medical Monitor, bude zasahovat do bezpečnosti jednotlivého účastníka.

• Kritéria vyloučení pro screeningové EKG (pro určení způsobilosti je povoleno jediné opakování):

  (i) HR: <50 nebo >100 bpm (ii) QTcF interval1: >450 ms (iii) QRS interval: >110 ms (iv) PR interval: >200 ms

• Screening Holter (24 hodin) s některým z následujících:

  (i) Sinusová bradykardie menší nebo rovna (<=)35 bpm nebo junkční arytmie >60 bpm po dobu 10 sekund nebo déle.

(ii) Netrvalá ventrikulární tachykardie nebo více než 30 předčasných komorových depolarizací během hodiny.

(iii) Síňová arytmie >100 bpm po dobu 3 sekund nebo déle nebo více než 40 předčasných síňových depolarizací během hodiny.

• Alkoholismus a/nebo zneužívání drog/chemikálií nebo pravidelná konzumace alkoholu v průběhu 6 měsíců od screeningu v anamnéze, definované jako průměrný týdenní příjem >14 jednotek. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům alkoholu: půl půllitry (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrka lihovin.
• Neschopnost zdržet se tabáku nebo výrobků obsahujících nikotin během 3 měsíců před screeningem a po dobu trvání studie.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.