Effet des doses orales thérapeutiques et suprathérapeutiques de GSK3640254 sur la conduction cardiaque par rapport au placebo et à une dose orale unique de moxifloxacine

Critère d'intégration:

• Le participant doit être âgé de 18 à 50 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
• Les participants qui sont en bonne santé, tel que déterminé par l'investigateur ou la personne désignée médicalement qualifiée sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique (y compris l'examen cardiopulmonaire), les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque (antécédents et ECG).
• Poids corporel supérieur ou égal à (>=) 50,0 kilogrammes (kg) (110 livres [lbs]) pour les hommes et >= 45,0 kg (99 livres) pour les femmes et indice de masse corporelle compris entre 18,5 et 31,0 kilogrammes par mètre carré (kg/m^2) (inclus).
• L'utilisation de contraceptifs par les hommes ou les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.

• Participants masculins ou féminins :

  1. Les participants masculins ne doivent pas avoir de rapports sexuels lorsqu'ils sont confinés dans la clinique. Il n'y a pas besoin d'une période prolongée d'utilisation de la double barrière ou d'une abstinence prolongée après la sortie de l'étude.
  2. Participantes féminines :

  (i) Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, si elle envisage de devenir enceinte dans les 6 prochains mois ou si elle allaite, et au moins 1 des conditions suivantes s'applique : N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU Est un WOCBP et utilise une méthode contraceptive non hormonale très efficace, avec un taux d'échec inférieur à (<) 1 pour cent (%) pendant 28 jours avant l'intervention, pendant la période d'intervention et pendant au moins 28 jours après l'intervention dernière dose de l'intervention à l'étude. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose de l'intervention à l'étude.

(ii) Un WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique hautement sensible négatif lors du dépistage et de l'enregistrement.

• Capable de donner des informations signées, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant des antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie ou d'anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Une condition préexistante interférant avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale (GI) normale (par exemple [par exemple], reflux gastro-oesophagien, ulcères gastriques, gastrite), la fonction hépatique et/ou rénale, qui pourrait interférer avec l'absorption, le métabolisme, et/ou l'excrétion de l'intervention de l'étude ou rendre le participant incapable de prendre l'intervention orale de l'étude.
• Antécédents de cholécystectomie (une appendicectomie antérieure est acceptable).
• Maladie cliniquement significative, y compris les syndromes viraux, dans les 3 semaines suivant l'administration.
• Un participant avec une infection active connue ou suspectée de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) OU un contact avec une personne atteinte de la COVID-19 connue, dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude (définitions de l'Organisation mondiale de la santé [OMS]).
• Tout antécédent de trouble psychiatrique sous-jacent important, y compris, mais sans s'y limiter, la schizophrénie, le trouble bipolaire avec ou sans symptômes psychotiques, d'autres troubles psychotiques ou un trouble schizotypique (de la personnalité).
• Tout antécédent de trouble dépressif majeur avec ou sans caractéristiques suicidaires, ou de troubles anxieux ayant nécessité une intervention médicale (pharmacologique ou non) telle qu'une hospitalisation ou un autre traitement hospitalier et/ou un traitement ambulatoire chronique (plus de [>] 6 mois). Les participants souffrant d'autres conditions telles que le trouble de l'adaptation ou la dysthymie qui ont nécessité un traitement médical à court terme (<6 mois) sans traitement hospitalier et qui sont actuellement bien contrôlés cliniquement ou résolus peuvent être considérés pour l'entrée après discussion et accord avec ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline ( VH/GSK) Moniteur médical.
• Toute condition physique ou psychiatrique préexistante (y compris l'abus d'alcool ou de drogues) qui, de l'avis de l'investigateur (avec ou sans évaluation psychiatrique), pourrait interférer avec la capacité du participant à se conformer au schéma posologique et aux évaluations du protocole ou qui pourrait compromettre la sécurité du participant.
• Antécédents médicaux d'arythmies cardiaques, infarctus du myocarde antérieur au cours des 3 derniers mois, ou maladie cardiaque ou antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long.

• Antécédents indicatifs d'un risque accru d'arythmie cardiaque ou de maladie cardiaque, y compris les éléments suivants :

  1. Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou de palpitations associées à une pré-syncope ou à une syncope, ou antécédents de syncope inexpliquée.
  2. Antécédents d'arrêt cardiaque.
  3. Antécédents de maladie cardiaque cliniquement pertinente, y compris les arythmies symptomatiques ou asymptomatiques (y compris, mais sans s'y limiter, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie ventriculaire, tout degré de bloc auriculo-ventriculaire, le syndrome de Brugada, le syndrome de Wolff-Parkinson-White et la bradycardie sinusale, définie comme une fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm sur la base des signes vitaux ou de l'ECG), des épisodes de présyncope ou de syncope, ou des facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, une insuffisance cardiaque).
  4. Antécédents de maladie cardiaque structurelle cliniquement pertinente, y compris la cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
  5. Antécédents d'hypokaliémie.
• Antécédents de maladie cardiaque (par exemple, maladie coronarienne, angine de poitrine).
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant le début de l'intervention de l'étude.
• Résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant le début de l'intervention de l'étude.
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif -1 et -2 immunodosage antigène/anticorps lors du dépistage.
• Alanine aminotransférase (ALT) >= 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Une seule répétition de l'ALT est autorisée au cours d'une même période de sélection pour déterminer l'éligibilité.
• Bilirubine >= 1,5 fois la LSN (la bilirubine isolée >= 1,5 fois la LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %). Une seule répétition de toute anomalie de laboratoire est autorisée au cours d'une même période de dépistage pour déterminer l'éligibilité.
• Toute anomalie de laboratoire aiguë (y compris l'hypokaliémie, l'hypercalcémie ou l'hypomagnésémie) lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, devrait empêcher la participation à l'étude d'un composé expérimental.
• Toute anomalie de laboratoire de grade 2 à 4 lors du dépistage, à l'exception des anomalies lipidiques (par exemple, cholestérol total, triglycérides) et ALT (décrite précédemment), exclura un participant de l'étude à moins que l'investigateur ne puisse fournir une explication convaincante pour le laboratoire résultat(s) et a l'assentiment du commanditaire. Une seule répétition de toute anomalie de laboratoire est autorisée au cours d'une même période de dépistage pour déterminer l'éligibilité.
• Dépistage de drogue dans l'urine positif (montrant la présence de) : amphétamines, barbituriques, cocaïne, méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA), cannabinoïdes, méthamphétamines, phencyclidine ou opiacés non prescrits, oxycodone, benzodiazépines, méthadone ou antidépresseurs tricycliques lors du dépistage ou avant le dosage de l'intervention de l'étude .
• Incapable de s'abstenir d'utiliser des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la est plus long) avant la première dose de l'intervention à l'étude et pendant toute la durée de l'étude.
• Traitement avec n'importe quel vaccin dans les 30 jours précédant la réception de l'intervention de l'étude.
• Refus de s'abstenir de consommer tout aliment ou boisson contenant du pamplemousse et du jus de pamplemousse, des oranges de Séville, des oranges sanguines ou des pomelos ou leurs jus de fruits dans les 7 jours précédant la première dose d'intervention(s) à l'étude jusqu'à la fin de l'étude.
• Participation à une autre étude clinique concurrente ou à une étude clinique antérieure (à l'exception des essais d'imagerie) avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique de l'intervention à l'étude ( selon la plus longue).
• Exposition antérieure au GSK3640254 dans cette étude clinique ou une autre.
• Intolérance antérieure à la moxifloxacine.
• Participation préalable à cette étude clinique (les participants ne peuvent pas participer à la fois à la partie 1 et à la partie 2 de l'étude).
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 ml dans les 56 jours.
• Toute réponse positive (anormale) confirmée par l'investigateur sur une échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS) administrée par un clinicien de dépistage ou une personne désignée qualifiée.
• Une pression artérielle systolique en décubitus dorsal soutenue> 150 millimètres de mercure (mm Hg) ou <90 mm Hg ou une pression artérielle diastolique en décubitus dorsal> 95 mm Hg ou <50 mm Hg lors du dépistage ou de l'enregistrement (jour -2). La tension artérielle peut être retestée une fois en position couchée. L'anomalie de la pression artérielle est considérée comme soutenue si les valeurs de pression systolique ou diastolique sont en dehors des limites indiquées après 2 évaluations, auquel cas le participant peut ne pas être randomisé.
• Une fréquence cardiaque au repos < 50 bpm ou > 100 bpm lorsque les signes vitaux sont mesurés lors du dépistage ou de l'enregistrement (jour -2). Une FC de 100 à 110 bpm peut être revérifiée par ECG ou signes vitaux dans un délai maximum de 2 heures pour vérifier l'éligibilité.
• Un ECG non interprétable ou toute arythmie significative ou découverte d'ECG (par exemple, infarctus du myocarde antérieur au cours des 3 derniers mois, ondes Q pathologiques importantes (définies comme des ondes Q > 40 ms ou une profondeur supérieure à 0,4-0,5 mV, bradycardie symptomatique , arythmies auriculaires non soutenues ou soutenues, préexcitation ventriculaire, tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue, tout degré de bloc auriculo-ventriculaire, bloc de branche gauche complet ou anomalie de conduction) qui, de l'avis de l'investigateur ou de VH/GSK Moniteur médical, interférera avec la sécurité du participant individuel.

• Critères d'exclusion pour l'ECG de dépistage (une seule répétition est autorisée pour déterminer l'éligibilité) :

  (i) FC : <50 ou >100 bpm (ii) Intervalle QTcF1 : >450 ms (iii) Intervalle QRS : >110 ms (iv) Intervalle PR : >200 ms

• Holter de dépistage (24 heures) avec l'un des éléments suivants :

  (i) Bradycardie sinusale inférieure ou égale à (<=) 35 bpm ou arythmie jonctionnelle > 60 bpm pendant 10 secondes ou plus.

(ii) Tachycardie ventriculaire non soutenue ou plus de 30 dépolarisations ventriculaires prématurées pendant une heure.

(iii) Arythmie auriculaire > 100 bpm pendant 3 secondes ou plus ou plus de 40 dépolarisations auriculaires prématurées pendant une heure.

• Antécédents d'alcoolisme et/ou d'abus de drogues/produits chimiques ou consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant le dépistage, définis comme une consommation hebdomadaire moyenne de > 14 unités. Une unité équivaut à 8 grammes d'alcool : une demi-pinte (environ 240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
• Incapable de s'abstenir de consommer du tabac ou des produits contenant de la nicotine dans les 3 mois précédant le dépistage et pendant la durée de l'étude.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs composants ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.