Efecto de dosis orales terapéuticas y supraterapéuticas de GSK3640254 sobre la conducción cardíaca en comparación con placebo y una dosis oral única de moxifloxacino

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener entre 18 y 50 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Participantes que estén sanos según lo determine el investigador o la persona médicamente calificada designada en base a una evaluación médica que incluya historial médico, examen físico (incluido el examen cardiopulmonar), pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco (historial y ECG).
• Peso corporal mayor o igual a (>=)50,0 kilogramos (kg) (110 libras [lbs]) para hombres y >=45,0 kg (99 lbs) para mujeres e índice de masa corporal dentro del rango de 18,5 a 31,0 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) (inclusive).
• El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

• Participantes masculinos o femeninos:

  1. Los participantes masculinos no deben tener relaciones sexuales mientras estén confinados en la clínica. No hay necesidad de un período prolongado de uso de doble barrera o abstinencia prolongada después del alta del estudio.
  2. Mujeres participantes:

  (i) Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, planea quedar embarazada dentro de los próximos 6 meses o está amamantando, y se aplica al menos 1 de las siguientes condiciones: No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O Es un WOCBP y usa un método anticonceptivo no hormonal que es altamente efectivo, con una tasa de falla de menos del (<) 1 por ciento (%) durante 28 días antes de la intervención, durante el período de intervención y durante al menos 28 días después de la última dosis de la intervención del estudio. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.

(ii) Una WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero altamente sensible negativa en la selección y el registro.

• Capaz de dar informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el Formulario de Consentimiento Informado (ICF) y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Participantes con antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Una afección preexistente que interfiere con la anatomía o la motilidad gastrointestinales (GI) normales (por ejemplo [p. ej.], enfermedad por reflujo gastroesofágico, úlceras gástricas, gastritis), función hepática y/o renal, que podría interferir con la absorción, el metabolismo, y/o excreción de la intervención del estudio o hacer que el participante no pueda tomar la intervención oral del estudio.
• Colecistectomía previa (apendicectomía previa es aceptable).
• Enfermedad clínicamente significativa, incluidos los síndromes virales, dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación.
• Un participante con infección activa conocida o sospechada de la enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19) O contacto con una persona con COVID-19 conocido, dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio (definiciones de la Organización Mundial de la Salud [OMS]).
• Cualquier historial de trastorno psiquiátrico subyacente significativo, incluidos, entre otros, esquizofrenia, trastorno bipolar con o sin síntomas psicóticos, otros trastornos psicóticos o trastorno esquizotípico (de la personalidad).
• Cualquier antecedente de trastorno depresivo mayor con o sin rasgos suicidas, o trastornos de ansiedad que requirieron intervención médica (farmacológica o no), como hospitalización u otro tratamiento hospitalario y/o tratamiento ambulatorio crónico (más de [>]6 meses). Los participantes con otras afecciones, como trastorno de adaptación o distimia, que hayan requerido tratamiento médico a corto plazo (<6 meses) sin tratamiento hospitalario y que actualmente estén bien controlados clínicamente o resueltos, pueden ser considerados para participar después de discutirlo y acordarlo con ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline ( VH/GSK) Monitor médico.
• Cualquier condición física preexistente u otra condición psiquiátrica (incluido el abuso de alcohol o drogas) que, en opinión del investigador (con o sin evaluación psiquiátrica), podría interferir con la capacidad del participante para cumplir con el programa de dosificación y las evaluaciones del protocolo o que podría comprometer la seguridad del participante.
• Antecedentes médicos de arritmias cardíacas, infarto de miocardio previo en los últimos 3 meses, o enfermedad cardíaca o antecedentes familiares o personales de síndrome de QT prolongado.

• Antecedentes indicativos de un mayor riesgo de arritmia cardíaca o enfermedad cardíaca, incluidos los siguientes:

  1. Antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o palpitaciones asociadas con presíncope o síncope, o antecedentes de síncope inexplicable.
  2. Historial de paro cardíaco.
  3. Historial de enfermedad cardíaca clínicamente relevante, incluidas arritmias sintomáticas o asintomáticas (incluidas, entre otras, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, cualquier grado de bloqueo auriculoventricular, síndrome de Brugada, síndrome de Wolff-Parkinson-White y bradicardia sinusal, definida como FC inferior a 50 lpm basado en signos vitales o ECG), episodios de presíncope o síncope, o factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca).
  4. Antecedentes de cardiopatía estructural clínicamente relevante, incluida la miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
  5. Antecedentes de hipopotasemia.
• Antecedentes de enfermedad cardíaca (p. ej., enfermedad cardíaca coronaria, angina).
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B en la selección o en los 3 meses anteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Inmunoensayo de antígeno/anticuerpo positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 y -2 en la selección.
• Alanina aminotransferasa (ALT) >=1,5 veces el límite superior normal (LSN). Se permite una sola repetición de ALT dentro de un solo período de selección para determinar la elegibilidad.
• Bilirrubina >=1,5 veces el ULN (la bilirrubina aislada >=1,5 veces el ULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%). Se permite una sola repetición de cualquier anormalidad de laboratorio dentro de un solo período de selección para determinar la elegibilidad.
• Cualquier anormalidad de laboratorio aguda (incluyendo hipopotasemia, hipercalcemia o hipomagnesemia) en la selección que, en opinión del investigador, debería impedir la participación en el estudio de un compuesto en investigación.
• Cualquier anomalía de laboratorio de grado 2 a 4 en la selección, con la excepción de las anomalías de lípidos (p. ej., colesterol total, triglicéridos) y ALT (descrito anteriormente), excluirá a un participante del estudio a menos que el investigador pueda proporcionar una explicación convincente para el laboratorio. resultado(s) y cuenta con el consentimiento del patrocinador. Se permite una sola repetición de cualquier anormalidad de laboratorio dentro de un solo período de selección para determinar la elegibilidad.
• Prueba de detección de drogas en orina positiva (que muestra la presencia de): anfetaminas, barbitúricos, cocaína, metilendioximetanfetamina (MDMA), cannabinoides, metanfetaminas, fenciclidina u opiáceos sin receta, oxicodona, benzodiazepinas, metadona o antidepresivos tricíclicos en la selección o antes de la dosificación de la intervención del estudio .
• No poder abstenerse del uso de medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea es más largo) antes de la primera dosis de la intervención del estudio y durante la duración del estudio.
• Tratamiento con cualquier vacuna dentro de los 30 días anteriores a recibir la intervención del estudio.
• Falta de voluntad para abstenerse de consumir cualquier alimento o bebida que contenga toronja y jugo de toronja, naranjas amargas, naranjas sanguinas o pomelos o sus jugos de frutas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la(s) intervención(es) del estudio hasta el final del estudio.
• Participación en otro estudio clínico simultáneo o estudio clínico anterior (con la excepción de los estudios de imágenes) antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico de la intervención del estudio ( el que sea más largo).
• Exposición previa a GSK3640254 en este u otro estudio clínico.
• Intolerancia previa a Moxifloxacino.
• Participación previa en este estudio clínico (los participantes no pueden participar tanto en la Parte 1 como en la Parte 2 del estudio).
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 mL dentro de los 56 días.
• Cualquier respuesta positiva (anormal) confirmada por el investigador en una escala de clasificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) administrada por un médico de detección o una persona designada calificada.
• Una presión arterial sistólica supina sostenida > 150 milímetros de mercurio (mm Hg) o < 90 mm Hg o una presión arterial diastólica supina > 95 mm Hg o < 50 mm Hg en la selección o el registro (día -2). La presión arterial se puede volver a medir una vez en posición supina. La anormalidad de la presión arterial se considera sostenida si los valores de presión sistólica o diastólica están fuera de los límites establecidos después de 2 evaluaciones, en cuyo caso el participante puede no ser aleatorizado.
• Una FC en reposo de <50 lpm o >100 lpm cuando se miden los signos vitales en la selección o el registro (Día -2). Una FC de 100 a 110 lpm se puede volver a comprobar mediante ECG o signos vitales en un plazo máximo de 2 horas para verificar la elegibilidad.
• Un ECG no interpretable o cualquier arritmia significativa o hallazgo de ECG (p. ej., infarto de miocardio previo en los últimos 3 meses, ondas Q patológicas significativas (definidas como onda Q > 40 ms o profundidad superior a 0,4-0,5 milivoltios [mV], bradicardia sintomática , arritmias auriculares no sostenidas o sostenidas, preexcitación ventricular, taquicardia ventricular no sostenida o sostenida, cualquier grado de bloqueo auriculoventricular, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His o anomalía de la conducción) que, en opinión del investigador o VH/GSK Monitor médico, interferirá con la seguridad del participante individual.

• Criterios de exclusión para el ECG de detección (se permite una sola repetición para determinar la elegibilidad):

  (i) FC: <50 o >100 lpm (ii) intervalo QTcF1: >450 ms (iii) intervalo QRS: >110 ms (iv) intervalo PR: >200 ms

• Holter de detección (24 horas) con cualquiera de los siguientes:

  (i) Bradicardia sinusal inferior o igual a (<=)35 lpm o arritmia de la unión >60 lpm durante 10 segundos o más.

(ii) Taquicardia ventricular no sostenida o más de 30 despolarizaciones ventriculares prematuras durante una hora.

(iii) Arritmia auricular >100 lpm durante 3 segundos o más o más de 40 despolarizaciones auriculares prematuras durante una hora.

• Historial de alcoholismo y/o abuso de drogas/químicos o consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses previos a la selección, definido como una ingesta semanal promedio de >14 unidades. Una unidad equivale a 8 gramos de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Incapaz de abstenerse de consumir tabaco o productos que contengan nicotina en los 3 meses anteriores a la selección y durante la duración del estudio.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del investigador o del Monitor Médico, contraindique su participación.