Effekt av terapeutiske og supraterapeutiske orale doser av GSK3640254 på hjerteledning sammenlignet med placebo og en enkelt oral dose moksifloksacin

Inklusjonskriterier:

• Deltakeren må være 18 til 50 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Deltakere som er friske som bestemt av etterforskeren eller medisinsk kvalifisert utpekt basert på en medisinsk evaluering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse (inkludert hjerte-lungeundersøkelse), laboratorietester og hjerteovervåking (historie og EKG).
• Kroppsvekt mer enn eller lik (>=)50,0 kilogram (kg) (110 pund [lbs]) for menn og >=45,0 kg (99 pund) for kvinner og kroppsmasseindeks innenfor området 18,5 til 31,0 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive).
• Prevensjonsbruk av menn eller kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

• Mannlige eller kvinnelige deltakere:

  1. Mannlige deltakere bør ikke ha samleie mens de er innesperret på klinikken. Det er ikke behov for en lengre periode med dobbel barrierebruk eller langvarig abstinens etter studieutskrivning.
  2. Kvinnelige deltakere:

  (i) En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, planlegger å bli gravid i løpet av de neste 6 månedene, eller ammer, og minst 1 av følgende forhold gjelder: Er ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER Er en WOCBP og bruker en ikke-hormonell prevensjonsmetode som er svært effektiv, med en feilrate på mindre enn (<)1 prosent (%) i 28 dager før intervensjon, under intervensjonsperioden og i minst 28 dager etter intervensjonen siste dose studieintervensjon. Utforskeren bør evaluere effektiviteten til prevensjonsmetoden i forhold til den første dosen av studieintervensjon.

(ii) En WOCBP må ha en negativ svært sensitiv serumgraviditetstest ved screening og innsjekking.

• I stand til å gi signert informert, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene som er oppført i Informed Consent Form (ICF) og i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med nåværende eller kronisk historie med leversykdom eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
• En eksisterende tilstand som forstyrrer normal gastrointestinal (GI) anatomi eller motilitet (for eksempel [f.eks.], gastro-øsofageal reflukssykdom, magesår, gastritt), lever- og/eller nyrefunksjon, som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme, og/eller utskillelse av studieintervensjonen eller gjøre deltakeren ute av stand til å ta muntlig studieintervensjon.
• Tidligere kolecystektomi (tidligere appendektomi er akseptabelt).
• Klinisk signifikant sykdom, inkludert virale syndromer, innen 3 uker etter dosering.
• En deltaker med kjent eller mistenkt aktiv infeksjon med Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) ELLER kontakt med en person med kjent COVID-19, innen 14 dager etter påmelding til studien (Verdens helseorganisasjons [WHO] definisjoner).
• Enhver historie med betydelig underliggende psykiatrisk lidelse, inkludert, men ikke begrenset til, schizofreni, bipolar lidelse med eller uten psykotiske symptomer, andre psykotiske lidelser eller schizotypisk (personlighet) lidelse.
• Enhver historie med alvorlig depressiv lidelse med eller uten selvmordstrekk, eller angstlidelser som krevde medisinsk intervensjon (farmakologisk eller ikke) som sykehusinnleggelse eller annen stasjonær behandling og/eller kronisk (mer enn [>]6 måneder) poliklinisk behandling. Deltakere med andre tilstander som tilpasningsforstyrrelse eller dystymi som har krevd kortere medisinsk behandling (<6 måneder) uten stasjonær behandling og som for tiden er godt kontrollert klinisk eller løst, kan vurderes for innreise etter diskusjon og avtale med ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline ( VH/GSK) Medisinsk monitor.
• Enhver eksisterende fysisk eller annen psykiatrisk tilstand (inkludert alkohol- eller narkotikamisbruk), som etter etterforskerens oppfatning (med eller uten psykiatrisk evaluering) kan forstyrre deltakerens evne til å overholde doseringsplanen og protokollevalueringene eller som kan kompromittere sikkerheten til deltakeren.
• Medisinsk historie med hjertearytmier, tidligere hjerteinfarkt de siste 3 månedene, eller hjertesykdom eller en familie eller personlig historie med langt QT-syndrom.

• Historie som indikerer økt risiko for hjertearytmi eller hjertesykdom, inkludert følgende:

  1. Anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller hjertebank assosiert med pre-synkope eller synkope, eller historie med uforklarlig synkope.
  2. Historie med hjertestans.
  3. Anamnese med klinisk relevant hjertesykdom inkludert symptomatiske eller asymptomatiske arytmier (inkludert men ikke begrenset til ventrikkelflimmer, ventrikkeltakykardi, enhver grad av atrioventrikulær blokkering, Brugada syndrom, Wolff-Parkinson-White syndrom og sinusbradykardi, definert som 50 bpm mindre enn HR basert på vitale tegn eller EKG), presynkope eller synkopale episoder, eller ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hjertesvikt).
  4. Anamnese med klinisk relevant strukturell hjertesykdom inkludert hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.
  5. Historie om hypokalemi.
• Anamnese med hjertesykdom (f.eks. koronar hjertesykdom, angina).
• Tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen ved screening eller innen 3 måneder før start av studieintervensjon.
• Positivt testresultat for hepatitt C-antistoff ved screening eller innen 3 måneder før start av studieintervensjon.
• Positivt humant immunsviktvirus (HIV)-1 og -2 antigen/antistoff immunoassay ved screening.
• Alaninaminotransferase (ALT) >=1,5 ganger øvre normalgrense (ULN). En enkelt repetisjon av ALT er tillatt i løpet av en enkelt screeningperiode for å avgjøre kvalifisering.
• Bilirubin >=1,5 ganger ULN (isolert bilirubin >=1,5 ganger ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%). En enkelt repetisjon av enhver laboratorieavvik er tillatt i løpet av en enkelt screeningperiode for å fastslå kvalifisering.
• Enhver akutt laboratorieavvik (inkludert hypokalemi, hyperkalsemi eller hypomagnesemi) ved screening som, etter utforskerens oppfatning, bør utelukke deltakelse i studien av en undersøkelsesforbindelse.
• Enhver laboratorieavvik i grad 2 til 4 ved screening, med unntak av lipidavvik (f.eks. totalkolesterol, triglyserider) og ALT (tidligere beskrevet), vil ekskludere en deltaker fra studien med mindre etterforskeren kan gi en overbevisende forklaring for laboratoriet resultat(er) og har samtykke fra sponsor. En enkelt repetisjon av enhver laboratorieavvik er tillatt i løpet av en enkelt screeningperiode for å fastslå kvalifisering.
• Urin medikamentscreening positiv (viser tilstedeværelse av): amfetamin, barbiturater, kokain, metylendioksymetamfetamin (MDMA), cannabinoider, metamfetaminer, fencyklidin eller ikke-forskrevne opiater, oksykodon, benzodiazepiner, metadon eller trisykliske antidepressiva før screening av studien eller intervensjonsdoser. .
• Kan ikke avstå fra bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis legemidlet er en potensiell enzyminduktor) eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er er lengre) før den første dosen med studieintervensjon og for varigheten av studien.
• Behandling med hvilken som helst vaksine innen 30 dager før mottak av studieintervensjon.
• Uvillighet til å avstå fra inntak av mat eller drikke som inneholder grapefrukt og grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner, blodappelsiner eller pomelo eller deres fruktjuicer innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon(er) til slutten av studien.
• Deltakelse i en annen samtidig klinisk studie eller tidligere klinisk studie (med unntak av bildediagnostiske studier) før den første doseringsdagen i gjeldende studie: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av studieintervensjonen ( den som er lengst).
• Tidligere eksponering for GSK3640254 i denne eller en annen klinisk studie.
• Tidligere intoleranse mot Moxifloxacin.
• Tidligere deltagelse i denne kliniske studien (deltakere kan ikke delta i både del 1 og del 2 av studien).
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen 56 dager.
• Enhver positiv (unormal) respons bekreftet av etterforskeren på en screeningkliniker- eller kvalifisert utpekt administrert Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
• Et vedvarende systolisk blodtrykk på liggende >150 millimeter kvikksølv (mm Hg) eller <90 mm Hg eller et diastolisk blodtrykk på liggende >95 mm Hg eller <50 mm Hg ved screening eller innsjekking (dag -2). Blodtrykket kan testes på nytt en gang i ryggleie. Blodtrykksavviket anses som vedvarende hvis verdiene for systolisk eller diastolisk trykk er utenfor de angitte grensene etter 2 vurderinger, i så fall kan deltakeren ikke randomiseres.
• En hvilepuls på <50 bpm eller >100 bpm når vitale tegn måles ved screening eller innsjekking (dag -2). En HR fra 100 til 110 bpm kan kontrolleres på nytt med EKG eller vitale tegn innen opptil 2 timer for å bekrefte kvalifisering.
• Et utolkbart EKG eller ethvert signifikant arytmi eller EKG-funn (f.eks. tidligere hjerteinfarkt de siste 3 månedene, signifikante patologiske Q-bølger (definert som Q-bølge >40 ms eller dybde større enn 0,4-0,5 millivolt [mV], symptomatisk bradykardi , ikke-vedvarende eller vedvarende atriearytmier, ventrikulær pre-eksitasjon, ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi, enhver grad av atrioventrikulær blokkering, komplett venstre grenblokk eller ledningsavvik) som etter utrederens eller VH/GSKs oppfatning Medical Monitor, vil forstyrre sikkerheten til den enkelte deltaker.

• Eksklusjonskriterier for screening-EKG (en enkelt repetisjon er tillatt for kvalifiseringsavgjørelse):

  (i) HR: <50 eller >100 bpm (ii) QTcF-intervall1: >450 ms (iii) QRS-intervall: >110 ms (iv) PR-intervall: >200 ms

• Screening Holter (24 timer) med ett av følgende:

  (i) Sinusbradykardi mindre enn eller lik (<=)35 bpm eller junctional arytmi >60 bpm i 10 sekunder eller lenger.

(ii) Ikke-vedvarende ventrikkeltakykardi eller mer enn 30 ventrikulære premature depolarisasjoner i løpet av en time.

(iii) Atriearytmi >100 bpm i 3 sekunder eller lenger eller mer enn 40 atrielle premature depolarisasjoner i løpet av en time.

• Anamnese med alkoholisme og/eller narkotika/kjemikalier eller regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter screening, definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 enheter. En enhet tilsvarer 8 gram alkohol: en halvliter (omtrent 240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
• Kan ikke avstå fra tobakk eller nikotinholdige produkter innen 3 måneder før screening og under varigheten av studien.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller komponentene derav eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.