Effect van therapeutische en supratherapeutische orale doses GSK3640254 op cardiale geleiding in vergelijking met placebo en een enkelvoudige orale dosis moxifloxacine

Inclusiecriteria:

• Deelnemer moet 18 tot en met 50 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Deelnemers die gezond zijn zoals bepaald door de onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek (inclusief cardiopulmonaal onderzoek), laboratoriumtests en hartmonitoring (geschiedenis en ECG).
• Lichaamsgewicht groter dan of gelijk aan (>=)50,0 kilogram (kg) (110 pond [lbs]) voor mannen en >=45,0 kg (99 lbs) voor vrouwen en body mass index binnen het bereik van 18,5 tot 31,0 kilogram per vierkante meter (kg/m^2) (inclusief).
• Het gebruik van anticonceptie door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers:

  1. Mannelijke deelnemers mogen geen geslachtsgemeenschap hebben terwijl ze in de kliniek zijn opgesloten. Er is geen noodzaak voor een langere periode van gebruik van dubbele barrières of langdurige onthouding na ontslag uit de studie.
  2. Vrouwelijke deelnemers:

  (i) Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, van plan is om binnen de komende 6 maanden zwanger te worden, of borstvoeding geeft, en ten minste 1 van de volgende voorwaarden van toepassing is: Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF Is een WOCBP en gebruikt een niet-hormonale anticonceptiemethode die zeer effectief is, met een faalpercentage van minder dan (<)1 procent (%) gedurende 28 dagen vóór de interventie, tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis studie-interventie. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode beoordelen in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

(ii) Een WOCBP moet een negatieve zeer gevoelige serumzwangerschapstest hebben bij de screening en het inchecken.

• In staat om ondertekende informatie te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het Informed Consent Form (ICF) en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Een reeds bestaande aandoening die interfereert met de normale gastro-intestinale (GI) anatomie of motiliteit (bijvoorbeeld [bijv.], gastro-oesofageale refluxziekte, maagzweren, gastritis), lever- en/of nierfunctie, die de absorptie, het metabolisme, en/of uitscheiding van de studie-interventie of ervoor zorgen dat de deelnemer niet in staat is om orale studie-interventie te nemen.
• Voorafgaande cholecystectomie (eerdere appendectomie is acceptabel).
• Klinisch significante ziekte, inclusief virale syndromen, binnen 3 weken na toediening.
• Een deelnemer met een bekende of vermoedelijke actieve infectie met het Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) OF contact met een persoon met een bekende COVID-19, binnen 14 dagen na inschrijving voor het onderzoek (definities van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO]).
• Elke voorgeschiedenis van een significante onderliggende psychiatrische stoornis, inclusief maar niet beperkt tot schizofrenie, bipolaire stoornis met of zonder psychotische symptomen, andere psychotische stoornissen of schizotypische (persoonlijkheids)stoornis.
• Elke voorgeschiedenis van depressieve stoornis met of zonder suïcidale kenmerken, of angststoornissen waarvoor medische interventie (al dan niet farmacologisch) nodig was, zoals ziekenhuisopname of andere intramurale behandeling en/of chronische (meer dan [>]6 maanden) poliklinische behandeling. Deelnemers met andere aandoeningen zoals aanpassingsstoornis of dysthymie die een kortere medische behandeling (<6 maanden) nodig hadden zonder intramurale behandeling en die momenteel klinisch goed onder controle zijn of zijn genezen, kunnen in aanmerking komen voor deelname na overleg en overeenstemming met de ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline ( VH/GSK) Medische monitor.
• Elke reeds bestaande fysieke of andere psychiatrische aandoening (inclusief alcohol- of drugsmisbruik), die, naar de mening van de onderzoeker (met of zonder psychiatrische evaluatie), het vermogen van de deelnemer om te voldoen aan het doseringsschema en protocolevaluaties zou kunnen verstoren of die kan de veiligheid van de deelnemer in gevaar brengen.
• Medische voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, eerder myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, of hartziekte of een familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van het lange-QT-syndroom.

• Geschiedenis indicatief voor een verhoogd risico op hartritmestoornissen of hartaandoeningen, waaronder de volgende:

  1. Geschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen of hartkloppingen geassocieerd met pre-syncope of syncope, of geschiedenis van onverklaarbare syncope.
  2. Geschiedenis van hartstilstand.
  3. Voorgeschiedenis van klinisch relevante hartaandoeningen, waaronder symptomatische of asymptomatische aritmieën (inclusief maar niet beperkt tot ventrikelfibrillatie, ventriculaire tachycardie, elke mate van atrioventriculair blok, Brugada-syndroom, Wolff-Parkinson-White-syndroom en sinusbradycardie, gedefinieerd als HR minder dan 50 bpm op basis van vitale functies of ECG), presyncope of syncope-episodes, of aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen).
  4. Geschiedenis van klinisch relevante structurele hartziekte waaronder hypertrofische obstructieve cardiomyopathie.
  5. Geschiedenis van hypokaliëmie.
• Voorgeschiedenis van hartziekte (bijv. coronaire hartziekte, angina pectoris).
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie.
• Positief resultaat van de hepatitis C-antilichaamtest bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie.
• Positieve humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1 en -2 antigeen/antilichaam-immunoassay bij screening.
• Alanine-aminotransferase (ALAT) >=1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN). Een enkele herhaling van ALT is toegestaan ​​binnen een enkele screeningperiode om te bepalen of u in aanmerking komt.
• Bilirubine >=1,5 keer ULN (geïsoleerd bilirubine >=1,5 keer ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%). Een enkele herhaling van elke laboratoriumafwijking is toegestaan ​​binnen een enkele screeningperiode om te bepalen of u in aanmerking komt.
• Elke acute laboratoriumafwijking (waaronder hypokaliëmie, hypercalciëmie of hypomagnesiëmie) bij de screening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan de studie van een onderzoeksmiddel zou moeten uitsluiten.
• Elke graad 2 tot 4 laboratoriumafwijking bij de screening, met uitzondering van lipidenafwijkingen (bijv. totaal cholesterol, triglyceriden) en ALT (eerder beschreven), zal een deelnemer uitsluiten van het onderzoek, tenzij de onderzoeker een dwingende verklaring kan geven voor het laboratorium. resultaat(en) en heeft de instemming van de sponsor. Een enkele herhaling van elke laboratoriumafwijking is toegestaan ​​binnen een enkele screeningperiode om te bepalen of u in aanmerking komt.
• Urine drug screen positief (met aanwezigheid van): amfetaminen, barbituraten, cocaïne, methyleendioxymethamfetamine (MDMA), cannabinoïden, methamfetaminen, fencyclidine of niet-voorgeschreven opiaten, oxycodon, benzodiazepinen, methadon of tricyclische antidepressiva bij screening of vóór dosering van onderzoeksinterventie .
• Niet in staat zijn om binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie en voor de duur van het onderzoek.
• Behandeling met een vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksinterventie.
• Onwil om zich te onthouden van consumptie van voedsel of drank die grapefruit en grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen, bloedsinaasappelen of pomelo's of hun vruchtensappen bevat binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie(s) tot het einde van de studie.
• Deelname aan een andere gelijktijdige klinische studie of eerdere klinische studie (met uitzondering van beeldvormingsonderzoeken) voorafgaand aan de eerste doseringsdag in de huidige studie: 30 dagen, 5 halfwaardetijden, of tweemaal de duur van het biologische effect van de studie-interventie ( welke langer is).
• Eerdere blootstelling aan GSK3640254 in dit of een ander klinisch onderzoek.
• Eerdere intolerantie voor Moxifloxacine.
• Voorafgaande deelname aan dit klinisch onderzoek (deelnemers mogen niet deelnemen aan zowel deel 1 als deel 2 van het onderzoek).
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 56 dagen.
• Elke positieve (abnormale) reactie bevestigd door de onderzoeker op een door een screeningsarts of een gekwalificeerde aangewezen persoon toegediende Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
• Een aanhoudende systolische bloeddruk in rugligging >150 millimeter kwik (mm Hg) of <90 mm Hg of een diastolische bloeddruk in rugligging >95 mm Hg of <50 mm Hg bij screening of check-in (dag -2). De bloeddruk kan eenmaal in rugligging opnieuw worden getest. De bloeddrukafwijking wordt als aanhoudend beschouwd als de systolische of de diastolische drukwaarden na 2 metingen buiten de vermelde limieten liggen, in welk geval de deelnemer mogelijk niet wordt gerandomiseerd.
• Een HR in rust van <50 bpm of >100 bpm wanneer vitale functies worden gemeten bij screening of check-in (dag -2). Een HR van 100 tot 110 slagen per minuut kan binnen maximaal 2 uur opnieuw worden gecontroleerd door middel van een ECG of vitale functies om te controleren of u in aanmerking komt.
• Een onverklaarbaar ECG of een significante aritmie of ECG-bevinding (bijv. eerder myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, significante pathologische Q-golven (gedefinieerd als Q-golf >40 ms of diepte groter dan 0,4-0,5 millivolt [mV], symptomatische bradycardie niet-aanhoudende of aanhoudende atriale aritmieën, ventriculaire pre-excitatie, niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie, enige mate van atrioventriculair blok, volledig linkerbundeltakblok of geleidingsafwijking) die naar de mening van de onderzoeker of VH/GSK Medical Monitor, zal de veiligheid van de individuele deelnemer in het gedrang brengen.

• Uitsluitingscriteria voor screening-ECG (een enkele herhaling is toegestaan ​​om te bepalen of u in aanmerking komt):

  (i) HR: <50 of >100 bpm (ii) QTcF-interval1: >450 ms (iii) QRS-interval: >110 ms (iv) PR-interval: >200 ms

• Screening Holter (24 uur) met een van de volgende:

  (i) Sinusbradycardie minder dan of gelijk aan (<=)35 bpm of junctionele aritmie >60 bpm gedurende 10 seconden of langer.

(ii) Niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie of meer dan 30 ventriculaire premature depolarisaties gedurende een uur.

(iii) Atriale aritmie >100 bpm gedurende 3 seconden of langer of meer dan 40 atriale premature depolarisaties gedurende een uur.

• Geschiedenis van alcoholisme en/of misbruik van drugs/chemicaliën of regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na screening, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >14 eenheden. Eén eenheid komt overeen met 8 gram alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• Niet in staat om af te zien van tabak of nicotinehoudende producten binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening en voor de duur van het onderzoek.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.