Efeito de doses orais terapêuticas e supraterapêuticas de GSK3640254 na condução cardíaca em comparação com placebo e uma dose oral única de moxifloxacina

Critério de inclusão:

• O participante deve ter entre 18 e 50 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Participantes que são saudáveis, conforme determinado pelo investigador ou médico qualificado com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico (incluindo exame cardiopulmonar), exames laboratoriais e monitoramento cardíaco (histórico e ECG).
• Peso corporal maior ou igual a (>=)50,0 quilogramas (kg) (110 libras [lbs]) para homens e >=45,0 kg (99 libras) para mulheres e índice de massa corporal dentro da faixa de 18,5 a 31,0 quilos por metro quadrado (kg/m^2) (inclusive).
• O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

• Participantes masculinos ou femininos:

  1. Os participantes do sexo masculino não devem ter relações sexuais enquanto estiverem confinados na clínica. Não há necessidade de um período prolongado de uso de barreira dupla ou abstinência prolongada após a alta do estudo.
  2. Participantes do sexo feminino:

  (i) Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, planejando engravidar nos próximos 6 meses ou amamentando, e pelo menos 1 das seguintes condições se aplica: Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU É um WOCBP e usa um método contraceptivo não hormonal altamente eficaz, com uma taxa de falha inferior a (<)1 por cento (%) por 28 dias antes da intervenção, durante o período de intervenção e por pelo menos 28 dias após a intervenção última dose da intervenção do estudo. O investigador deve avaliar a eficácia do método contraceptivo em relação à primeira dose da intervenção do estudo.

(ii) Um WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico altamente sensível negativo na Triagem e Check-in.

• Capaz de se informar assinado, o que inclui o cumprimento das exigências e restrições listadas no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Participantes com história atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Uma condição pré-existente que interfere na anatomia ou motilidade gastrointestinal (GI) normal (por exemplo [por exemplo], doença do refluxo gastroesofágico, úlceras gástricas, gastrite), função hepática e/ou renal, que pode interferir na absorção, metabolismo, e/ou excreção da intervenção do estudo ou tornar o participante incapaz de fazer a intervenção oral do estudo.
• Colecistectomia prévia (apendicectomia prévia é aceitável).
• Doença clinicamente significativa, incluindo síndromes virais, dentro de 3 semanas após a administração.
• Um participante com infecção ativa conhecida ou suspeita pela Doença de Coronavírus-2019 (COVID-19) OU contato com um indivíduo com COVID-19 conhecido, dentro de 14 dias após a inscrição no estudo (definições da Organização Mundial da Saúde [OMS]).
• Qualquer história de transtorno psiquiátrico subjacente significativo, incluindo, entre outros, esquizofrenia, transtorno bipolar com ou sem sintomas psicóticos, outros transtornos psicóticos ou transtorno esquizotípico (da personalidade).
• Qualquer história de transtorno depressivo maior com ou sem características suicidas, ou transtornos de ansiedade que requerem intervenção médica (farmacológica ou não), como hospitalização ou outro tratamento hospitalar e/ou tratamento ambulatorial crônico (mais de [>]6 meses). Participantes com outras condições, como transtorno de ajustamento ou distimia, que exigiram terapia médica de curto prazo (<6 meses) sem tratamento hospitalar e estão bem controlados clinicamente ou resolvidos podem ser considerados para entrada após discussão e acordo com a ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline ( VH/GSK) Monitor Médico.
• Qualquer condição física ou psiquiátrica pré-existente (incluindo abuso de álcool ou drogas) que, na opinião do investigador (com ou sem avaliação psiquiátrica), possa interferir na capacidade do participante de cumprir o cronograma de dosagem e as avaliações do protocolo ou que pode comprometer a segurança do participante.
• Histórico médico de arritmias cardíacas, infarto do miocárdio prévio nos últimos 3 meses ou doença cardíaca ou histórico familiar ou pessoal de síndrome do QT longo.

• Histórico indicativo de risco aumentado de arritmia cardíaca ou doença cardíaca, incluindo o seguinte:

  1. História de arritmias cardíacas sintomáticas ou palpitações associadas a pré-síncope ou síncope, ou história de síncope inexplicável.
  2. Histórico de parada cardíaca.
  3. História de doença cardíaca clinicamente relevante, incluindo arritmias sintomáticas ou assintomáticas (incluindo, entre outras, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular, qualquer grau de bloqueio atrioventricular, síndrome de Brugada, síndrome de Wolff-Parkinson-White e bradicardia sinusal, definida como FC inferior a 50 bpm com base em sinais vitais ou ECG), pré-síncope ou episódios de síncope ou fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca).
  4. História de doença cardíaca estrutural clinicamente relevante, incluindo cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.
  5. História de hipocalemia.
• História de doença cardíaca (por exemplo, doença cardíaca coronária, angina).
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B na triagem ou dentro de 3 meses antes do início da intervenção do estudo.
• Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes do início da intervenção do estudo.
• Imunoensaio de antígeno/anticorpo positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1 e -2 na triagem.
• Alanina aminotransferase (ALT) >=1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). Uma única repetição de ALT é permitida dentro de um único período de triagem para determinar a elegibilidade.
• Bilirrubina >=1,5 vezes o LSN (bilirrubina isolada >=1,5 vezes o LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%). Uma única repetição de qualquer anormalidade laboratorial é permitida dentro de um único período de triagem para determinar a elegibilidade.
• Qualquer anormalidade laboratorial aguda (incluindo hipocalemia, hipercalcemia ou hipomagnesemia) na triagem que, na opinião do investigador, deva impedir a participação no estudo de um composto experimental.
• Qualquer anormalidade laboratorial de Grau 2 a 4 na Triagem, com exceção de anormalidades lipídicas (por exemplo, colesterol total, triglicerídeos) e ALT (descrito anteriormente), excluirá um participante do estudo, a menos que o investigador possa fornecer uma explicação convincente para o laboratório resultado(s) e tem a anuência do patrocinador. Uma única repetição de qualquer anormalidade laboratorial é permitida dentro de um único período de triagem para determinar a elegibilidade.
• Rastreio de drogas na urina positivo (mostrando a presença de): anfetaminas, barbitúricos, cocaína, metilenodioximetanfetamina (MDMA), canabinóides, metanfetaminas, fenciclidina ou opiáceos não prescritos, oxicodona, benzodiazepínicos, metadona ou antidepressivos tricíclicos na triagem ou antes da dosagem da intervenção do estudo .
• Incapaz de abster-se do uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for é mais longo) antes da primeira dose da intervenção do estudo e durante o estudo.
• Tratamento com qualquer vacina dentro de 30 dias antes de receber a intervenção do estudo.
• Relutância em se abster do consumo de qualquer alimento ou bebida contendo toranja e suco de toranja, laranjas de Sevilha, laranjas sanguíneas ou pomelos ou seus sucos de frutas dentro de 7 dias antes da primeira dose da(s) intervenção(ões) do estudo até o final do estudo.
• Participação em outro estudo clínico simultâneo ou estudo clínico anterior (com exceção de ensaios de imagem) antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico da intervenção do estudo ( o que for mais longo).
• Exposição prévia a GSK3640254 neste ou em outro estudo clínico.
• Intolerância prévia à Moxifloxacina.
• Participação prévia neste estudo clínico (os participantes não podem participar tanto na Parte 1 quanto na Parte 2 do estudo).
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em 56 dias.
• Qualquer resposta positiva (anormal) confirmada pelo investigador em uma Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio (C-SSRS) administrada por um médico de triagem ou pessoa designada qualificada.
• Uma pressão arterial sistólica supina sustentada >150 milímetros de mercúrio (mm Hg) ou <90 mm Hg ou uma pressão arterial diastólica supina >95 mm Hg ou <50 mm Hg na Triagem ou Check-in (Dia -2). A pressão arterial pode ser testada novamente uma vez na posição supina. A anormalidade da pressão arterial é considerada sustentada se os valores da pressão sistólica ou diastólica estiverem fora dos limites estabelecidos após 2 avaliações, caso em que o participante não pode ser randomizado.
• Uma FC em repouso de <50 bpm ou >100 bpm quando os sinais vitais são medidos na Triagem ou Check-in (Dia -2). Uma FC de 100 a 110 bpm pode ser verificada novamente por ECG ou sinais vitais em até 2 horas para verificar a elegibilidade.
• Um ECG não interpretável ou qualquer arritmia significativa ou achado de ECG (por exemplo, infarto do miocárdio prévio nos últimos 3 meses, ondas Q patológicas significativas (definidas como onda Q >40 ms ou profundidade maior que 0,4-0,5 milivolts [mV), bradicardia sintomática , arritmias atriais não sustentadas ou sustentadas, pré-excitação ventricular, taquicardia ventricular não sustentada ou sustentada, qualquer grau de bloqueio atrioventricular, bloqueio completo do ramo esquerdo ou anormalidade de condução) que, na opinião do investigador ou VH/GSK Monitor Médico, interferirá na segurança do participante individual.

• Critérios de exclusão para triagem de ECG (uma única repetição é permitida para determinação de elegibilidade):

  (i) FC: <50 ou >100 bpm (ii) intervalo QTcF1: >450 ms (iii) intervalo QRS: >110 ms (iv) intervalo PR: >200 ms

• Triagem Holter (24 horas) com qualquer um dos seguintes:

  (i) Bradicardia sinusal menor ou igual a (<=)35 bpm ou arritmia juncional >60 bpm por 10 segundos ou mais.

(ii) Taquicardia ventricular não sustentada ou mais de 30 despolarizações ventriculares prematuras durante uma hora.

(iii) Arritmia atrial >100 bpm por 3 segundos ou mais ou mais de 40 despolarizações atriais prematuras durante uma hora.

• História de alcoolismo e/ou abuso de drogas/produtos químicos ou consumo regular de álcool dentro de 6 meses após a triagem, definida como ingestão média semanal de >14 unidades. Uma unidade equivale a 8 gramas de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• Incapaz de abster-se de tabaco ou produtos que contenham nicotina dentro de 3 meses antes da triagem e durante o estudo.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou componentes dos mesmos ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação.