A GSK3640254 terápiás és szupraterápiás orális dózisainak hatása a szívvezetésre a placebóval és az egyszeri orális moxifloxacin dózissal összehasonlítva

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőnek 18-50 évesnek kell lennie a beleegyezés aláírásakor.
• Azok a résztvevők, akik egészségesek, ahogy azt a vizsgáló vagy az orvosi képesítéssel megbízott személy olyan orvosi értékelés alapján állapította meg, amely magában foglalja a kórelőzményt, a fizikális vizsgálatot (beleértve a kardiopulmonális vizsgálatot), a laboratóriumi vizsgálatokat és a szívmegfigyelést (előzmény és EKG).
• Testtömeg nagyobb vagy egyenlő, mint (>=)50,0 kilogramm (kg) (110 font [font]) férfiaknál és >=45,0 kg (99 font) nőknél, és a testtömeg-index 18,5 és 31,0 kilogramm/négyzetméter között van (kg/m^2) (beleértve).
• A férfiak és nők fogamzásgátlásának összhangban kell lennie a klinikai vizsgálatokban részt vevők fogamzásgátlási módszereire vonatkozó helyi előírásokkal.

• Férfi vagy női résztvevők:

  1. A férfi résztvevők nem léphetnek közösülésbe, amíg a klinikán tartózkodnak. Nincs szükség hosszabb ideig tartó kettős gát használatára vagy elhúzódó absztinenciára a vizsgálatból való kilépés után.
  2. Női résztvevők:

  (i) Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes, nem tervez teherbe esni a következő 6 hónapon belül, vagy szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül: Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY WOCBP, és olyan nem hormonális fogamzásgátló módszert használ, amely rendkívül hatékony, és a sikertelenség aránya kevesebb, mint (<)1 százalék (%) 28 nappal a beavatkozás előtt, a beavatkozási időszak alatt és legalább 28 napig a beavatkozás után. vizsgálati beavatkozás utolsó adagja. A vizsgálónak értékelnie kell a fogamzásgátló módszer hatékonyságát a vizsgálati beavatkozás első adagjával összefüggésben.

(ii) A WOCBP-nek negatív, nagyon érzékeny szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a szűrés és a bejelentkezéskor.

• Képes aláírt tájékoztatást adni, amely magában foglalja a Tájékozott hozzájárulási űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.

Kizárási kritériumok:

• Olyan résztvevők, akiknek jelenlegi vagy krónikus kórtörténetében májbetegség vagy ismert máj- vagy epeelégtelenség szerepel (a Gilbert-szindróma vagy a tünetmentes epekő kivételével).
• A normál gasztrointesztinális (GI) anatómiát vagy motilitását megzavaró, már meglévő állapot (például [például] gastro-oesophagealis reflux betegség, gyomorfekély, gastritis), máj- és/vagy veseműködés, amely zavarhatja a felszívódást, az anyagcserét, és/vagy a vizsgálati beavatkozás kiválasztódása, vagy a résztvevő képtelenné teszi a szóbeli vizsgálati beavatkozást.
• Előzetes kolecisztektómia (korábbi vakbélműtét elfogadható).
• Klinikailag jelentős betegség, beleértve a vírusos szindrómákat is, az adagolást követő 3 héten belül.
• Olyan résztvevő, akinek ismert vagy gyaníthatóan aktív koronavírus-betegsége-2019 (COVID-19) fertőzése van, VAGY érintkezésbe került egy ismert COVID-19-fertőzött személlyel, a tanulmányba való beiratkozást követő 14 napon belül (az Egészségügyi Világszervezet [WHO] meghatározásai).
• Bármilyen jelentős pszichiátriai alapbetegség anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan, skizofréniát, bipoláris zavart pszichotikus tünetekkel vagy anélkül, egyéb pszichotikus rendellenességeket vagy skizotípusos (személyiség) rendellenességet.
• Bármilyen súlyos depressziós rendellenesség anamnézisében öngyilkossági jellemzőkkel vagy anélkül, vagy olyan szorongásos zavarok, amelyek orvosi beavatkozást igényeltek (gyógyszeres vagy nem), például kórházi kezelést vagy egyéb fekvőbeteg-kezelést és/vagy krónikus (több mint [>]6 hónapos) járóbeteg-kezelést. Azok a résztvevők, akik más betegségben szenvednek, például alkalmazkodási zavarban vagy disztímiában, amelyek rövidebb ideig tartó orvosi kezelést (<6 hónap) igényeltek fekvőbeteg-kezelés nélkül, és jelenleg klinikailag jól kontrollálva vannak, vagy gyógyultak, a ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline-nal való megbeszélést és megállapodást követően megfontolható a részvétel. VH/GSK) Orvosi monitor.
• Bármilyen korábban fennálló fizikai vagy egyéb pszichiátriai állapot (beleértve az alkohol- vagy kábítószerrel való visszaélést), amely a vizsgáló véleménye szerint (pszichiátriai értékeléssel vagy anélkül) megzavarhatja a résztvevőt abban, hogy megfeleljen az adagolási ütemtervnek és a protokoll értékeléseinek, vagy veszélyeztetheti a résztvevő biztonságát.
• Szívritmuszavar, korábbi szívinfarktus az elmúlt 3 hónapban, szívbetegség vagy hosszú QT-szindróma családi vagy személyes kórtörténete.

• Az anamnézis szívritmuszavar vagy szívbetegség fokozott kockázatára utal, beleértve a következőket:

  1. Az anamnézisben előforduló tünetekkel járó szívritmuszavarok vagy szívdobogásérzés, amely a syncope előtt vagy syncope-hoz társul, vagy megmagyarázhatatlan ájulás.
  2. A szívmegállás története.
  3. Klinikailag jelentős szívbetegség a kórtörténetben, beleértve a tünetekkel járó vagy tünetmentes arrhythmiákat (beleértve, de nem kizárólagosan a kamrafibrillációt, a kamrai tachycardiát, bármilyen fokú atrioventrikuláris blokádot, Brugada-szindrómát, Wolff-Parkinson-White-szindrómát és sinus bradycardiát, amelyet 50 bpm-nél kisebb pulzusszámként határoznak meg életjelek vagy EKG alapján), presyncope vagy syncopal epizódok, vagy a torsades de pointes további kockázati tényezői (pl. szívelégtelenség).
  4. Klinikailag jelentős strukturális szívbetegség a kórtörténetben, beleértve a hipertrófiás obstruktív kardiomiopátiát.
  5. A hypokalemia története.
• Szívbetegség anamnézisében (pl. szívkoszorúér-betegség, angina).
• Hepatitis B felületi antigén jelenléte a szűréskor vagy a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 3 hónapon belül.
• Pozitív hepatitis C antitest teszt eredménye a szűréskor vagy a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 3 hónapon belül.
• Pozitív humán immundeficiencia vírus (HIV)-1 és -2 antigén/antitest immunoassay a szűréskor.
• Alanin aminotranszferáz (ALT) >=1,5-szerese a normál felső határának (ULN). Az ALT egyszeri megismétlése megengedett egyetlen szűrési időszakon belül a jogosultság megállapításához.
• Bilirubin >=1,5-szerese az ULN-nek (izolált bilirubin >=1,5-szerese a normálérték felső határának) elfogadható, ha a bilirubin frakcionált, és a direkt bilirubin kevesebb, mint 35%. Bármely laboratóriumi eltérés egyszeri megismétlése megengedett egyetlen szűrési időszakon belül a jogosultság megállapításához.
• Bármilyen akut laboratóriumi eltérés (beleértve a hypokalaemiát, a hiperkalcémiát vagy a hypomagnesaemiát) a szűrés során, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárja a vizsgált vegyület vizsgálatában való részvételt.
• Bármilyen 2-4. fokozatú laboratóriumi eltérés a szűrés során, a lipid-rendellenességek (pl. összkoleszterin, trigliceridek) és az ALT (korábban leírtak) kivételével, kizárja a résztvevőt a vizsgálatból, hacsak a vizsgáló nem tud meggyőző magyarázatot adni a laboratóriumra vonatkozóan eredmény(ek) és rendelkezik a szponzor hozzájárulásával. Bármely laboratóriumi eltérés egyszeri megismétlése megengedett egyetlen szűrési időszakon belül a jogosultság megállapításához.
• A vizelet gyógyszerszűrése pozitív (a következők jelenlétét mutatja): amfetaminok, barbiturátok, kokain, metilén-dioxi-metamfetamin (MDMA), kannabinoidok, metamfetaminok, fenciklidin vagy nem felírt opiátok, oxikodon, benzodiazepinek, metadon vagy triciklusos antidepresszánsok szűrése előtt. .
• Nem tud tartózkodni a vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek, beleértve a vitaminokat, gyógynövényeket és étrend-kiegészítőket (beleértve az orbáncfüvet is) 7 napon belül (vagy 14 napon belül, ha a gyógyszer potenciális enziminduktor) vagy 5 felezési időn belül (amelyiktől függően) hosszabb) a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt és a vizsgálat időtartama alatt.
• A vizsgálati beavatkozást megelőző 30 napon belül bármely vakcinával végzett kezelés.
• Nem hajlandó tartózkodni a grapefruitot és grapefruitlevet, sevillai narancsot, vérnarancsot vagy pomelót vagy ezek gyümölcslevét tartalmazó étel vagy ital fogyasztásától a vizsgálati beavatkozás(ok) első adagját megelőző 7 napon belül a vizsgálat végéig.
• Részvétel egy másik párhuzamos klinikai vizsgálatban vagy korábbi klinikai vizsgálatban (a képalkotó vizsgálatok kivételével) a jelenlegi vizsgálat első adagolási napja előtt: 30 nap, 5 felezési idő vagy a vizsgálati beavatkozás biológiai hatásának kétszerese ( amelyik hosszabb).
• GSK3640254 korábbi expozíció ebben vagy más klinikai vizsgálatban.
• Moxifloxacin korábbi intolerancia.
• Előzetes részvétel ebben a klinikai vizsgálatban (a résztvevők nem vehetnek részt a vizsgálat 1. és 2. részében egyaránt).
• Ha a vizsgálatban való részvétel 56 napon belül 500 ml-t meghaladó mennyiségű vért vagy vérkészítményt eredményezne.
• Bármilyen pozitív (abnormális) válasz, amelyet a vizsgáló igazolt a szűrési klinikus vagy szakképzett kijelölt személy által alkalmazott Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) alapján.
• Tartós hanyatt fekvő szisztolés vérnyomás >150 Hgmm (Hgmm) vagy <90 Hgmm, vagy fekvő helyzetben >95 Hgmm vagy <50 Hgmm diasztolés vérnyomás a szűréskor vagy a bejelentkezéskor (-2. nap). Hanyatt fekvő helyzetben egyszer megismételhető a vérnyomás. A vérnyomás eltérés akkor tekinthető tartósnak, ha akár a szisztolés, akár a diasztolés nyomásértékek 2 mérés után a megadott határokon kívül esnek, ebben az esetben a résztvevő nem véletlenszerű.
• <50 bpm vagy >100 bpm nyugalmi pulzusszám, ha az életjeleket a szűréskor vagy a bejelentkezéskor (-2. nap) mérik. A 100 és 110 ütés/perc közötti pulzusszám EKG-val vagy életjelekkel legfeljebb 2 órán belül újraellenőrizhető a jogosultság igazolására.
• Értelmezhetetlen EKG vagy bármilyen jelentős aritmia vagy EKG-lelet (pl. korábbi szívinfarktus az elmúlt 3 hónapban, jelentős patológiás Q-hullámok (definíció szerint Q-hullám >40 ms vagy mélység nagyobb, mint 0,4-0,5 millivolt [mV], tüneti bradycardia , nem tartós vagy tartós pitvari aritmiák, kamrai előingerlés, nem tartós vagy tartós kamrai tachycardia, bármilyen fokú atrioventricularis blokk, teljes bal nyaláb-blokk vagy vezetési rendellenesség), amelyek a vizsgáló vagy a VH/GSK véleménye szerint Orvosi monitor, zavarja az egyes résztvevők biztonságát.

• Kizárási kritériumok a szűrő EKG-hoz (egyetlen ismétlés megengedett a jogosultság meghatározásához):

  (i) HR: <50 vagy >100 bpm (ii) QTcF intervallum 1: >450 ms (iii) QRS intervallum: >110 ms (iv) PR intervallum: >200 ms

• Szűrő Holter (24 óra) a következők bármelyikével:

  (i) Sinus bradycardia legfeljebb (<=)35 ütés/perc vagy junctiális arrhythmia >60 bpm 10 másodpercig vagy tovább.

(ii) Nem tartós kamrai tachycardia vagy több mint 30 kamrai idő előtti depolarizáció egy óra alatt.

(iii) Pitvari aritmia >100 bpm 3 másodpercig vagy tovább, vagy több mint 40 pitvari idő előtti depolarizáció egy óra alatt.

• Alkoholizmus és/vagy kábítószer/vegyszer abúzus vagy rendszeres alkoholfogyasztás a kórtörténetben a szűrést követő 6 hónapon belül, 14 egységnél nagyobb átlagos heti bevitelként definiálva. Egy egység 8 gramm alkoholnak felel meg: egy fél korsó (körülbelül 240 ml) sör, 1 pohár (125 ml) bor vagy 1 (25 ml) adag szeszesital.
• Nem tud tartózkodni a dohányzástól vagy a nikotin tartalmú termékektől a szűrést megelőző 3 hónapon belül és a vizsgálat időtartama alatt.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy összetevőivel szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a vizsgáló vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint ellenjavallt a részvételükön.