Влияние терапевтических и супратерапевтических пероральных доз GSK3640254 на сердечную проводимость по сравнению с плацебо и однократной пероральной дозой моксифлоксацина

Критерии включения:

• Возраст участника должен быть от 18 до 50 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Участники, которые здоровы, как определено исследователем или уполномоченным врачом на основании медицинского осмотра, включая историю болезни, физическое обследование (включая кардиопульмональное обследование), лабораторные тесты и кардиомониторинг (анамнез и ЭКГ).
• Масса тела больше или равна (>=)50,0 кг (110 фунтов [фунтов]) для мужчин и >=45,0 кг (99 фунтов) для женщин, а индекс массы тела находится в диапазоне от 18,5 до 31,0 кг на квадратный метр. (кг/м^2) (включительно).
• Использование противозачаточных средств мужчинами или женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях.

• Участники мужского или женского пола:

  1. Участники мужского пола не должны вступать в половую связь, находясь в клинике. Нет необходимости в длительном использовании двойного барьера или длительном воздержании после выписки из исследования.
  2. Женщины-участницы:

  (i) Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, планирует забеременеть в течение следующих 6 месяцев или кормит грудью, и при этом выполняется хотя бы одно из следующих условий: не является женщиной детородного возраста (WOCBP) ИЛИ Является ли WOCBP и использует негормональный метод контрацепции, который является высокоэффективным, с частотой неудач менее (<)1 процента (%) в течение 28 дней до вмешательства, в течение периода вмешательства и в течение как минимум 28 дней после вмешательства последняя доза исследуемого вмешательства. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции по отношению к первой дозе исследуемого вмешательства.

(ii) WOCBP должен иметь отрицательный высокочувствительный сывороточный тест на беременность при скрининге и регистрации.

• Возможность предоставления подписанной информированной информации, которая включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в Форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.

Критерий исключения:

• Участники с текущим или хроническим заболеванием печени или известными нарушениями функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Ранее существовавшее состояние, нарушающее нормальную анатомию или моторику желудочно-кишечного тракта (например, [например], гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язва желудка, гастрит), функцию печени и/или почек, которое может нарушать всасывание, метаболизм, и/или выделение исследуемого вмешательства или сделать участника неспособным принимать пероральное исследуемое вмешательство.
• Предшествующая холецистэктомия (предварительная аппендэктомия допустима).
• Клинически значимое заболевание, включая вирусные синдромы, в течение 3 недель после приема.
• Участник с известной или подозреваемой активной инфекцией коронавирусной болезни-2019 (COVID-19) ИЛИ контакт с человеком с известным COVID-19 в течение 14 дней после включения в исследование (определения Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ]).
• Любое серьезное основное психическое расстройство в анамнезе, включая, помимо прочего, шизофрению, биполярное расстройство с психотическими симптомами или без них, другие психотические расстройства или шизотипическое (личностное) расстройство.
• Любое большое депрессивное расстройство в анамнезе с суицидальными чертами или без них или тревожные расстройства, которые требовали медицинского вмешательства (медикаментозного или нет), такого как госпитализация или другое стационарное лечение и/или хроническое (более [>]6 месяцев) амбулаторное лечение. Участники с другими состояниями, такими как расстройство адаптации или дистимия, которые требуют более короткого курса медикаментозной терапии (<6 месяцев) без стационарного лечения и в настоящее время хорошо контролируются клинически или разрешены, могут быть рассмотрены для включения после обсуждения и согласования с ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline ( VH/GSK) Медицинский монитор.
• Любое ранее существовавшее физическое или другое психическое состояние (включая злоупотребление алкоголем или наркотиками), которое, по мнению исследователя (с психиатрической оценкой или без нее), могло повлиять на способность участника соблюдать график дозирования и оценки протокола или которые может поставить под угрозу безопасность участника.
• Медицинский анамнез сердечных аритмий, предшествующий инфаркт миокарда за последние 3 месяца, или заболевание сердца, или семейный или личный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.

• Анамнез, свидетельствующий о повышенном риске сердечной аритмии или болезни сердца, включая следующее:

  1. Наличие в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или учащенного сердцебиения, связанных с предобморочным состоянием или обмороком, или необъяснимых обмороков в анамнезе.
  2. История остановки сердца.
  3. История клинически значимого заболевания сердца, включая симптоматические или бессимптомные аритмии (включая, помимо прочего, фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию, атриовентрикулярную блокаду любой степени, синдром Бругада, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта и синусовую брадикардию, определяемую как ЧСС менее 50 ударов в минуту). на основании основных показателей жизнедеятельности или ЭКГ), предобморочные или синкопальные эпизоды или дополнительные факторы риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность).
  4. История клинически значимого структурного заболевания сердца, включая гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию.
  5. Гипокалиемия в анамнезе.
• Заболевания сердца в анамнезе (например, ишемическая болезнь сердца, стенокардия).
• Наличие поверхностного антигена гепатита В при скрининге или в течение 3 месяцев до начала исследования.
• Положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до начала исследования.
• Положительный иммуноанализ на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-1 и -2 антиген/антитело при скрининге.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН). Однократное повторение ALT разрешено в течение одного периода проверки для определения права на участие.
• Билирубин >=1,5 раза выше ВГН (выделенный билирубин >=1,5 раза выше ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%). Допускается однократное повторение любых лабораторных отклонений в течение одного периода скрининга для определения права на участие.
• Любые острые лабораторные отклонения (включая гипокалиемию, гиперкальциемию или гипомагниемию) при скрининге, которые, по мнению исследователя, должны исключать участие в исследовании исследуемого соединения.
• Любое отклонение лабораторных показателей от 2 до 4 степени при скрининге, за исключением отклонений от нормы липидов (например, общего холестерина, триглицеридов) и АЛТ (описано ранее), исключает участника из исследования, если исследователь не может предоставить убедительное объяснение для лабораторных исследований. результат(ы) и имеет согласие спонсора. Допускается однократное повторение любых лабораторных отклонений в течение одного периода скрининга для определения права на участие.
• Анализ мочи на наркотики положительный (показывает наличие): амфетаминов, барбитуратов, кокаина, метилендиоксиметамфетамина (МДМА), каннабиноидов, метамфетаминов, фенциклидина или отпускаемых без рецепта опиатов, оксикодона, бензодиазепинов, метадона или трициклических антидепрессантов при скрининге или перед введением дозы исследуемого вмешательства. .
• Неспособность воздержаться от приема рецептурных или безрецептурных препаратов, включая витамины, растительные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого вмешательства и на протяжении всего исследования.
• Лечение любой вакциной в течение 30 дней до начала исследования.
• Нежелание воздерживаться от употребления любой пищи или напитков, содержащих грейпфрут и грейпфрутовый сок, апельсины Севильи, красные апельсины или помело или их фруктовые соки в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства (вмешательств) до конца исследования.
• Участие в другом параллельном клиническом исследовании или предшествующем клиническом исследовании (за исключением исследований с визуализацией) до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого вмешательства ( что длиннее).
• Предшествующее воздействие GSK3640254 в этом или другом клиническом исследовании.
• Предшествующая непереносимость моксифлоксацина.
• Предыдущее участие в этом клиническом исследовании (участники не могут участвовать как в Части 1, так и в Части 2 исследования).
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Любая положительная (аномальная) реакция, подтвержденная исследователем по шкале оценки тяжести суицида Колумбийского университета (C-SSRS), проводимой скрининговым врачом или квалифицированным назначенным лицом.
• Устойчивое систолическое артериальное давление в положении лежа > 150 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) или < 90 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление в положении лежа > 95 мм рт. ст. или < 50 мм рт. ст. при скрининге или регистрации (День -2). Артериальное давление можно измерить один раз в положении лежа на спине. Нарушение артериального давления считается устойчивым, если значения систолического или диастолического давления выходят за установленные пределы после 2 оценок, и в этом случае участник не может быть рандомизирован.
• ЧСС в покое <50 ударов в минуту или >100 ударов в минуту при измерении основных показателей жизнедеятельности при скрининге или регистрации (день -2). ЧСС от 100 до 110 ударов в минуту может быть повторно проверена с помощью ЭКГ или показателей жизнедеятельности в течение 2 часов, чтобы подтвердить соответствие требованиям.
• Неинтерпретируемая ЭКГ или любая значительная аритмия или изменения на ЭКГ (например, перенесенный ранее инфаркт миокарда за последние 3 месяца, значительные патологические зубцы Q (определяемые как зубцы Q > 40 мс или глубина более 0,4–0,5 милливольт [мВ], симптоматическая брадикардия) , неустойчивые или устойчивые предсердные аритмии, желудочковое преждевременное возбуждение, неустойчивая или устойчивая желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада любой степени, полная блокада левой ножки пучка Гиса или нарушение проводимости), которые, по мнению исследователя или VH/GSK Медицинский монитор будет мешать безопасности отдельного участника.

• Критерии исключения для скрининговой ЭКГ (для определения приемлемости допускается однократное повторение):

  (i) ЧСС: <50 или >100 уд/мин (ii) Интервал QTcF1: >450 мс (iii) Интервал QRS: >110 мс (iv) Интервал PR: >200 мс

• Холтеровский скрининг (24 часа) с любым из следующего:

  (i) Синусовая брадикардия меньше или равна (<=) 35 ударов в минуту или узловая аритмия> 60 ударов в минуту в течение 10 секунд или дольше.

(ii) Неустойчивая желудочковая тахикардия или более 30 преждевременных деполяризаций желудочков в течение часа.

(iii) Предсердная аритмия> 100 ударов в минуту в течение 3 секунд или дольше или более 40 преждевременных деполяризаций предсердий в течение часа.

• История алкоголизма и / или злоупотребления наркотиками / химическими веществами или регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев после скрининга, определяемая как среднее еженедельное потребление> 14 единиц. Одна единица эквивалентна 8 граммам алкоголя: полпинты (приблизительно 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 мера (25 мл) спиртных напитков.
• Невозможно воздержаться от употребления табака или никотиносодержащих продуктов в течение 3 месяцев до скрининга и на протяжении всего исследования.
• История чувствительности к любому из исследуемых лекарств или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, противопоказана их участию.