Wirkung von therapeutischen und supratherapeutischen oralen Dosen von GSK3640254 auf die Herzleitung im Vergleich zu Placebo und einer oralen Einzeldosis von Moxifloxacin

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 bis einschließlich 50 Jahre alt sein.
• Teilnehmer, die gesund sind, wie vom Prüfarzt oder einem medizinisch qualifizierten Beauftragten basierend auf einer medizinischen Bewertung festgestellt, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung (einschließlich kardiopulmonaler Untersuchung), Labortests und Herzüberwachung (Anamnese und EKG).
• Körpergewicht größer oder gleich (>=)50,0 Kilogramm (kg) (110 Pfund [lbs]) für Männer und >=45,0 kg (99 Pfund) für Frauen und Body-Mass-Index im Bereich von 18,5 bis 31,0 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich).
• Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer oder Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen.

• Männliche oder weibliche Teilnehmer:

  1. Männliche Teilnehmer sollten keinen Geschlechtsverkehr haben, während sie in der Klinik eingesperrt sind. Eine längere Anwendung der doppelten Barriere oder eine längere Abstinenz nach der Entlassung aus der Studie sind nicht erforderlich.
  2. Weibliche Teilnehmer:

  (i) Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, eine Schwangerschaft innerhalb der nächsten 6 Monate plant oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER ein WOCBP ist und eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwendet, die hochwirksam ist, mit einer Versagensrate von weniger als (<) 1 Prozent (%) für 28 Tage vor dem Eingriff, während des Eingriffszeitraums und für mindestens 28 Tage danach letzte Dosis der Studienintervention. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten.

(ii) Ein WOCBP muss beim Screening und Check-in einen negativen, hochempfindlichen Schwangerschaftsserumtest haben.

• In der Lage, unterzeichnete Informationen abzugeben, was die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die in der Einwilligungserklärung (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit aktueller oder chronischer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannten Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Ein bereits bestehender Zustand, der die normale Anatomie oder Beweglichkeit des Gastrointestinaltrakts (GI) beeinträchtigt (z. B. [z. B.], gastroösophageale Refluxkrankheit, Magengeschwüre, Gastritis), Leber- und/oder Nierenfunktion, der die Resorption, den Stoffwechsel, und/oder Ausscheidung der Studienintervention oder machen den Teilnehmer unfähig, eine orale Studienintervention zu nehmen.
• Vorherige Cholezystektomie (vorherige Appendektomie ist akzeptabel).
• Klinisch signifikante Erkrankung, einschließlich viraler Syndrome, innerhalb von 3 Wochen nach der Einnahme.
• Ein Teilnehmer mit bekannter oder vermuteter aktiver Infektion mit der Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19) ODER Kontakt mit einer Person mit bekanntem COVID-19 innerhalb von 14 Tagen nach Studieneinschreibung (Definitionen der Weltgesundheitsorganisation [WHO]).
• Jede Vorgeschichte einer signifikanten zugrunde liegenden psychiatrischen Störung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schizophrenie, bipolare Störung mit oder ohne psychotische Symptome, andere psychotische Störungen oder schizotypische (Persönlichkeits-)Störung.
• Jede Vorgeschichte einer schweren depressiven Störung mit oder ohne suizidale Merkmale oder Angststörungen, die eine medizinische Intervention (pharmakologisch oder nicht) erforderten, wie z. B. Krankenhausaufenthalt oder andere stationäre Behandlung und/oder chronische (mehr als [>]6 Monate) ambulante Behandlung. Teilnehmer mit anderen Erkrankungen wie Anpassungsstörung oder Dysthymie, die eine kurzfristigere medizinische Therapie (<6 Monate) ohne stationäre Behandlung erforderten und derzeit klinisch gut kontrolliert oder behoben sind, können nach Rücksprache und Zustimmung mit ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline ( VH/GSK) Medizinischer Monitor.
• Jeder bereits bestehende körperliche oder andere psychiatrische Zustand (einschließlich Alkohol- oder Drogenmissbrauch), der nach Ansicht des Prüfarztes (mit oder ohne psychiatrische Bewertung) die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte, den Dosierungsplan und die Protokollbewertungen einzuhalten oder welche könnte die Sicherheit des Teilnehmers gefährden.
• Herzrhythmusstörungen in der Krankengeschichte, früherer Myokardinfarkt in den letzten 3 Monaten oder Herzerkrankungen oder eine Familien- oder persönliche Vorgeschichte mit langem QT-Syndrom.

• Vorgeschichte, die auf ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen oder Herzerkrankungen hinweist, einschließlich der folgenden:

  1. Anamnese von symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder Palpitationen im Zusammenhang mit einer Präsynkope oder Synkope oder Anamnese einer unerklärlichen Synkope.
  2. Geschichte des Herzstillstands.
  3. Vorgeschichte klinisch relevanter Herzerkrankungen, einschließlich symptomatischer oder asymptomatischer Arrhythmien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, atrioventrikulären Block jeden Grades, Brugada-Syndrom, Wolff-Parkinson-White-Syndrom und Sinusbradykardie, definiert als Herzfrequenz von weniger als 50 bpm basierend auf Vitalzeichen oder EKG), präsynkopische oder synkopische Episoden oder zusätzliche Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz).
  4. Vorgeschichte einer klinisch relevanten strukturellen Herzerkrankung, einschließlich hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie.
  5. Geschichte der Hypokaliämie.
• Vorgeschichte von Herzerkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Angina pectoris).
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienintervention.
• Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienintervention.
• Positiver Human Immunodeficiency Virus (HIV)-1 und -2 Antigen/Antikörper-Immunoassay beim Screening.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) >= 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). Eine einzelne Wiederholung von ALT ist innerhalb eines einzelnen Screening-Zeitraums zulässig, um die Eignung zu bestimmen.
• Bilirubin >=1,5-mal ULN (isoliertes Bilirubin >=1,5-mal ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin <35 %). Eine einzige Wiederholung einer Laboranomalie ist innerhalb eines einzigen Screening-Zeitraums zulässig, um die Eignung zu bestimmen.
• Jegliche akute Laboranomalie (einschließlich Hypokaliämie, Hyperkalzämie oder Hypomagnesiämie) beim Screening, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie eines Prüfpräparats ausschließen sollte.
• Jede Laboranomalie Grad 2 bis 4 beim Screening, mit Ausnahme von Lipidanomalien (z. B. Gesamtcholesterin, Triglyceride) und ALT (zuvor beschrieben), schließt einen Teilnehmer von der Studie aus, es sei denn, der Prüfarzt kann eine zwingende Erklärung für das Labor liefern Ergebnis(se) und hat die Zustimmung des Sponsors. Eine einzige Wiederholung einer Laboranomalie ist innerhalb eines einzigen Screening-Zeitraums zulässig, um die Eignung zu bestimmen.
• Positiver Drogentest im Urin (zeigt das Vorhandensein von): Amphetaminen, Barbituraten, Kokain, Methylendioxymethamphetamin (MDMA), Cannabinoiden, Methamphetaminen, Phencyclidin oder nicht verschreibungspflichtigen Opiaten, Oxycodon, Benzodiazepinen, Methadon oder trizyklischen Antidepressiva beim Screening oder vor der Dosierung der Studienintervention .
• Nicht in der Lage, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was auch immer länger ist) vor der ersten Dosis der Studienintervention und für die Dauer der Studie.
• Behandlung mit einem beliebigen Impfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Erhalt der Studienintervention.
• Unwilligkeit, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention(en) bis zum Ende der Studie auf den Verzehr von Lebensmitteln oder Getränken zu verzichten, die Grapefruit und Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Blutorangen oder Pampelmusen oder deren Fruchtsäfte enthalten.
• Teilnahme an einer anderen parallel laufenden klinischen Studie oder früheren klinischen Studie (mit Ausnahme von Bildgebungsstudien) vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder doppelte Dauer der biologischen Wirkung der Studienintervention ( was auch immer länger ist).
• Vorherige Exposition gegenüber GSK3640254 in dieser oder einer anderen klinischen Studie.
• Frühere Intoleranz gegenüber Moxifloxacin.
• Vorherige Teilnahme an dieser klinischen Studie (Teilnehmer dürfen nicht sowohl an Teil 1 als auch an Teil 2 der Studie teilnehmen).
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Jede positive (anormale) Reaktion, die vom Prüfarzt auf einer von einem Screening-Kliniker oder einem qualifizierten Beauftragten verwalteten Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) bestätigt wurde.
• Ein anhaltender systolischer Blutdruck in Rückenlage > 150 Millimeter Hg (mm Hg) oder < 90 mm Hg oder ein diastolischer Blutdruck in Rückenlage > 95 mm Hg oder < 50 mm Hg beim Screening oder Check-in (Tag -2). Der Blutdruck kann einmal in Rückenlage erneut gemessen werden. Die Blutdruckanomalie gilt als anhaltend, wenn entweder der systolische oder der diastolische Druckwert nach 2 Bewertungen außerhalb der angegebenen Grenzen liegen. In diesem Fall darf der Teilnehmer nicht randomisiert werden.
• Eine Ruhe-HF von <50 Schlägen pro Minute oder >100 Schlägen pro Minute, wenn Vitalzeichen beim Screening oder Check-in (Tag -2) gemessen werden. Eine HF von 100 bis 110 bpm kann innerhalb von bis zu 2 Stunden per EKG oder Vitalzeichen erneut überprüft werden, um die Eignung zu überprüfen.
• Ein nicht interpretierbares EKG oder ein signifikanter Arrhythmie- oder EKG-Befund (z. B. früherer Myokardinfarkt in den letzten 3 Monaten, signifikante pathologische Q-Zacken (definiert als Q-Zacke > 40 ms oder Tiefe größer als 0,4–0,5 Millivolt [mV], symptomatische Bradykardie , nicht anhaltende oder anhaltende atriale Arrhythmien, ventrikuläre Präexzitation, nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie, jeder Grad an atrioventrikulärem Block, vollständiger Linksschenkelblock oder Leitungsstörung), die nach Meinung des Prüfarztes oder VH/GSK Medical Monitor, wird die Sicherheit des einzelnen Teilnehmers beeinträchtigen.

• Ausschlusskriterien für das Screening-EKG (eine einzelne Wiederholung ist zur Bestimmung der Eignung zulässig):

  (i) HR: <50 oder >100 bpm (ii) QTcF-Intervall1: >450 ms (iii) QRS-Intervall: >110 ms (iv) PR-Intervall: >200 ms

• Holter-Screening (24 Stunden) mit einem der folgenden:

  (i) Sinusbradykardie kleiner oder gleich (<=) 35 bpm oder junktionale Arrhythmie > 60 bpm für 10 Sekunden oder länger.

(ii) Nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder mehr als 30 ventrikuläre vorzeitige Depolarisationen während einer Stunde.

(iii) Atriale Arrhythmie > 100 bpm für 3 Sekunden oder länger oder mehr als 40 vorzeitige atriale Depolarisationen während einer Stunde.

• Vorgeschichte von Alkoholismus und/oder Drogen-/Chemikalienmissbrauch oder regelmäßigem Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >14 Einheiten. Eine Einheit entspricht 8 Gramm Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Kann innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und für die Dauer der Studie nicht auf Tabak oder nikotinhaltige Produkte verzichten.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindiziert.