Effetto delle dosi orali terapeutiche e sovraterapeutiche di GSK3640254 sulla conduzione cardiaca rispetto al placebo e a una singola dose orale di moxifloxacina

Criterio di inclusione:

• Il partecipante deve avere dai 18 ai 50 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
• - Partecipanti che sono sani come determinato dallo sperimentatore o da un designato medico qualificato sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico (incluso esame cardiopolmonare), test di laboratorio e monitoraggio cardiaco (anamnesi ed ECG).
• Peso corporeo maggiore o uguale a (>=) 50,0 chilogrammi (kg) (110 libbre [lbs]) per gli uomini e >=45,0 kg (99 libbre) per le donne e indice di massa corporea compreso tra 18,5 e 31,0 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2) (incluso).
• L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.

• Partecipanti maschi o femmine:

  1. I partecipanti di sesso maschile non dovrebbero avere rapporti sessuali mentre sono confinati nella clinica. Non è necessario un periodo prolungato di uso della doppia barriera o un'astinenza prolungata dopo la dimissione dallo studio.
  2. Partecipanti donne:

  (i) Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, pianifica una gravidanza entro i prossimi 6 mesi o sta allattando e si applica almeno 1 delle seguenti condizioni: Non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE È un WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace, con un tasso di fallimento inferiore a (<)1% (%) per 28 giorni prima dell'intervento, durante il periodo di intervento e per almeno 28 giorni dopo il ultima dose di intervento dello studio. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose dell'intervento in studio.

(ii) Un WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero altamente sensibile negativo allo screening e al check-in.

• In grado di fornire informazioni firmate, che includono il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti con storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Una condizione preesistente che interferisce con la normale anatomia o motilità gastrointestinale (GI) (ad esempio [ad esempio], malattia da reflusso gastroesofageo, ulcere gastriche, gastrite), funzione epatica e/o renale, che potrebbe interferire con l'assorbimento, il metabolismo, e/o l'escrezione dell'intervento di studio o rendere il partecipante incapace di prendere l'intervento di studio orale.
• Precedente colecistectomia (precedente appendicectomia è accettabile).
• Malattia clinicamente significativa, comprese le sindromi virali, entro 3 settimane dalla somministrazione.
• Un partecipante con infezione attiva nota o sospetta da Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) O contatto con un individuo con COVID-19 noto, entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio (definizioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]).
• Qualsiasi storia di disturbo psichiatrico sottostante significativo, inclusi, ma non limitati a, schizofrenia, disturbo bipolare con o senza sintomi psicotici, altri disturbi psicotici o disturbo schizotipico (della personalità).
• Qualsiasi storia di disturbo depressivo maggiore con o senza caratteristiche suicide, o disturbi d'ansia che hanno richiesto un intervento medico (farmacologico o meno) come il ricovero in ospedale o altri trattamenti ospedalieri e/o cronici (più di [>] 6 mesi) trattamenti ambulatoriali. I partecipanti con altre condizioni come disturbo dell'adattamento o distimia che hanno richiesto una terapia medica a breve termine (<6 mesi) senza trattamento ospedaliero e sono attualmente ben controllati clinicamente o risolti possono essere presi in considerazione per l'ingresso dopo discussione e accordo con ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline ( VH/GSK) Monitor medico.
• Qualsiasi condizione fisica o psichiatrica preesistente (incluso l'abuso di alcol o droghe), che, secondo l'opinione dello sperimentatore (con o senza valutazione psichiatrica), potrebbe interferire con la capacità del partecipante di rispettare il programma di dosaggio e le valutazioni del protocollo o che potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante.
• Anamnesi medica di aritmie cardiache, precedente infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi o malattia cardiaca o storia familiare o personale di sindrome del QT lungo.

• Anamnesi indicativa di un aumentato rischio di aritmia cardiaca o malattia cardiaca, inclusi i seguenti:

  1. Storia di aritmie cardiache sintomatiche o palpitazioni associate a presincope o sincope, o storia di sincope inspiegabile.
  2. Storia di arresto cardiaco.
  3. Anamnesi di malattia cardiaca clinicamente rilevante incluse aritmie sintomatiche o asintomatiche (comprese ma non limitate a fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, qualsiasi grado di blocco atrioventricolare, sindrome di Brugada, sindrome di Wolff-Parkinson-White e bradicardia sinusale, definita come frequenza cardiaca inferiore a 50 bpm sulla base dei segni vitali o dell'ECG), presincope o episodi sincopali o fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta (ad es. insufficienza cardiaca).
  4. Storia di malattia cardiaca strutturale clinicamente rilevante inclusa la cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
  5. Storia di ipokaliemia.
• Storia di malattie cardiache (ad esempio, malattia coronarica, angina).
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B allo screening o entro 3 mesi prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
• Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
• Test immunologico per antigene/anticorpo positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 e -2 allo screening.
• Alanina aminotransferasi (ALT) >=1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). È consentita una singola ripetizione di ALT entro un singolo periodo di screening per determinare l'idoneità.
• Bilirubina >=1,5 volte ULN (la bilirubina isolata >=1,5 volte ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%). È consentita una singola ripetizione di qualsiasi anomalia di laboratorio entro un singolo periodo di screening per determinare l'idoneità.
• Qualsiasi anomalia acuta di laboratorio (inclusa ipokaliemia, ipercalcemia o ipomagnesemia) allo Screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dovrebbe precludere la partecipazione allo studio di un composto sperimentale.
• Qualsiasi anomalia di laboratorio di Grado da 2 a 4 allo Screening, ad eccezione delle anomalie lipidiche (ad es. risultati e ha il consenso dello sponsor. È consentita una singola ripetizione di qualsiasi anomalia di laboratorio entro un singolo periodo di screening per determinare l'idoneità.
• Screening per farmaci nelle urine positivo (che mostra la presenza di): anfetamine, barbiturici, cocaina, metilenediossimetamfetamina (MDMA), cannabinoidi, metanfetamine, fenciclidina o oppiacei non prescritti, ossicodone, benzodiazepine, metadone o antidepressivi triciclici allo screening o prima della somministrazione dell'intervento dello studio .
• Incapace di astenersi dall'uso di farmaci soggetti a prescrizione medica o meno, comprese vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (inclusa l'erba di San [St] Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (a seconda di quale è più lungo) prima della prima dose dell'intervento dello studio e per la durata dello studio.
• Trattamento con qualsiasi vaccino entro 30 giorni prima di ricevere l'intervento dello studio.
• Riluttanza ad astenersi dal consumo di qualsiasi cibo o bevanda contenente pompelmo e succo di pompelmo, arance di Siviglia, arance rosse o pomelo o i loro succhi di frutta entro 7 giorni prima della prima dose di intervento dello studio fino alla fine dello studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico concomitante o a uno studio clinico precedente (ad eccezione degli studi di imaging) prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico dell'intervento dello studio ( quello che è più lungo).
• Precedente esposizione a GSK3640254 in questo o in un altro studio clinico.
• Precedente intolleranza alla moxifloxacina.
• Precedente partecipazione a questo studio clinico (i partecipanti non possono partecipare sia alla Parte 1 che alla Parte 2 dello studio).
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro 56 giorni.
• Qualsiasi risposta positiva (anormale) confermata dallo sperimentatore su una scala di valutazione della gravità del suicidio (C-SSRS) amministrata da un medico di screening o da un designato qualificato.
• Una pressione arteriosa sistolica supina sostenuta >150 millimetri di mercurio (mm Hg) o <90 mm Hg o una pressione arteriosa diastolica supina >95 mm Hg o <50 mm Hg allo screening o al check-in (giorno -2). La pressione sanguigna può essere nuovamente misurata una volta in posizione supina. L'anomalia della pressione arteriosa è considerata sostenuta se i valori della pressione sistolica o diastolica sono al di fuori dei limiti dichiarati dopo 2 valutazioni, nel qual caso il partecipante potrebbe non essere randomizzato.
• Una frequenza cardiaca a riposo <50 bpm o >100 bpm quando i segni vitali vengono misurati allo screening o al check-in (giorno -2). Una FC da 100 a 110 bpm può essere ricontrollata mediante ECG o segni vitali entro un massimo di 2 ore per verificarne l'idoneità.
• Un ECG non interpretabile o qualsiasi aritmia significativa o reperto ECG (ad es. precedente infarto miocardico negli ultimi 3 mesi, onde Q patologiche significative (definite come onde Q >40 ms o profondità maggiore di 0,4-0,5 millivolt [mV], bradicardia sintomatica , aritmie atriali non sostenute o sostenute, preeccitazione ventricolare, tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta, qualsiasi grado di blocco atrioventricolare, blocco di branca sinistro completo o anormalità di conduzione) che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di VH/GSK Medical Monitor, interferirà con la sicurezza del singolo partecipante.

• Criteri di esclusione per l'ECG di screening (è consentita una singola ripetizione per la determinazione dell'idoneità):

  (i) FC: <50 o >100 bpm (ii) Intervallo QTcF1: >450 ms (iii) Intervallo QRS: >110 ms (iv) Intervallo PR: >200 ms

• Screening Holter (24 ore) con uno dei seguenti:

  (i) Bradicardia sinusale inferiore o uguale a (<=) 35 bpm o aritmia giunzionale > 60 bpm per 10 secondi o più.

(ii) Tachicardia ventricolare non sostenuta o più di 30 depolarizzazioni ventricolari premature durante un'ora.

(iii) Aritmia atriale > 100 bpm per 3 secondi o più o più di 40 depolarizzazioni atriali premature durante un'ora.

• Storia di alcolismo e/o abuso di droghe/sostanze chimiche o consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo screening, definito come un'assunzione settimanale media di >14 unità. Un'unità equivale a 8 grammi di alcol: una mezza pinta (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misura (25 ml) di alcolici.
• Incapace di astenersi dal tabacco o dai prodotti contenenti nicotina entro 3 mesi prima dello screening e per la durata dello studio.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o dei suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione.