Studie injekce toripalimabu (JS001) + cetuximabu v léčbě pokročilého spinocelulárního karcinomu hlavy a krku

Kritéria pro zařazení: 1. Pacienti se dobrovolně účastní této studie po úplném informovaném souhlasu a podepíší písemný formulář informovaného souhlasu; 2. Věk >=18 až

5. Fáze II kohorta B:

1. Žádná předchozí systémová léčba relapsu nebo metastatického onemocnění. Recidiva nebo metastázy více než 6 měsíců po ukončení léčby, pokud byla dříve léčena systémovou terapií v rámci lokální léčby.
2. Jsou vyžadovány kvalifikované vzorky nádorové tkáně s pozitivní expresí PD-L1 (definované jako kombinované pozitivní skóre (CPS) ≥ 1) testované centrální laboratoří.

6. Všechny akutní toxické reakce z předchozí protinádorové terapie, chirurgických zákroků nebo radioterapie atd. jsou zmírněny na stupně 0-1 (v souladu s NCI-CTCAE verze 5.0) nebo na úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení/vyloučení. Ztráta vlasů nebo pigmentace nebo jiné toxicity, které by nevedly k bezpečnostnímu riziku pro subjekty a neovlivnily by compliance, jak usoudil zkoušející, jsou vyloučeny.

7. Mohou být poskytnuty předchozí vzorky nádoru nebo vzorky čerstvé biopsie nádorové tkáně.

8 U subjektů s rakovinou orofaryngu může být poskytnuta zpráva o předchozím testu na HPV16 nebo mohou být poskytnuty vhodné vzorky nádorové tkáně pro testování stavu HPV.

9. Alespoň jedna měřitelná léze v souladu s hodnotícími kritérii RECIST 1.1;

10 pacientů s očekávanou délkou života >=12 týdnů;

11. skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 bod;

12. Dobrá úroveň funkce orgánů:

Laboratorní hodnota systémových orgánů

Hematologie (žádná krevní transfuze nebo faktor stimulující kolonie nebo jiná léková korekce během 14 dnů před první studijní dávkou)

Počet neutrofilů ≥1,5×10^9/l

Počet krevních destiček ≥100×10^9/l

Hemoglobin ≥90 g/l

Funkce ledvin

Sérového kreatininu

Funkce jater

celkový bilirubin

ALT/AST

Albumin (žádná infuze albuminového produktu 14 dní před první dávkou hodnoceného léčivého přípravku)≥30 g/l

Koagulační funkce

Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)

Protrombinový čas (PT)

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)

13. Do 72 hodin před první dávkou musí ženy ve fertilním věku potvrdit, že sérový těhotenský test je negativní, a souhlasit s přijetím účinných antikoncepčních opatření během používání hodnoceného léčivého přípravku a po dobu 5 měsíců po poslední dávce. Žena v plodném věku je v tomto protokolu definována jako sexuálně zralá žena, která:

1) Žádná hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, 2) Spontánní menopauza netrvá 24 po sobě jdoucích měsíců (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje plodnost) (tj. menstruace kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců).

Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během používání hodnoceného léčivého přípravku a po dobu 5 měsíců po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

1. Rakovina nosohltanu nebo rakovina slinných žláz potvrzená histologicky nebo cytologicky, nebo jiná neskvamózní rakovina (např. adenokarcinom, sarkom nebo smíšená rakovina) nebo metastatická spinocelulární rakovina s neznámým primárním místem.
2. Pacienti s nekrotickou lézí s rizikem velkého krvácení podle posouzení zkoušejícího.
3. Dříve dostávající jiné inhibitory imunitního kontrolního bodu/léky působící na dráhu imunitního kontrolního bodu/jiné léky působící na kostimulaci T buněk (např.: PD-1/PD-L1 protilátka nebo CTLA-4 protilátka);
4. Předchozí léčba inhibitorem EGFR (včetně radioterapie senzibilizační terapie);
5. Během 5 let před vstupem do studie byly diagnostikovány další malignity, s výjimkou bazocelulárního karcinomu kůže nebo spinocelulárního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního čípku nebo karcinomu in situ prsu, které lze vyléčit lokální terapií
6. Existující nekontrolovatelné nebo symptomatické metastázy aktivního centrálního nervového systému (CNS), které mohou být charakterizovány klinickými příznaky, edémem mozku, kompresí míchy, rakovinnou meningitidou, onemocněním pia mater a/nebo progresivním růstem;

1) Pacienti s asymptomatickou kompresí míchy indikovanou radiologicky mohou být zařazeni, pokud jsou specialistou posouzeni jako stabilní a v současnosti nevyžadují žádnou léčbu; 2) Pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu metastáz do CNS a byli stabilní po dobu >=4 týdnů, jak bylo radiologicky indikováno v období screeningu, a ukončili systémovou hormonální léčbu (prednison v dávce >10 mg/den nebo ekvivalentní hormon) pro > = lze zařadit 4 týdny před první dávkou hodnocené terapie;

7. Špatně kontrolovaný hydrothorax, hydrops abdominis nebo perikardiální výpotek;

8. Stávající stupeň >=2 (v souladu s NCI-CTCAE 5.0) periferní neuropatie nebo ztráta sluchu;

9. Těhotné nebo kojící ženy;

10. V následujících případech během 6 měsíců před první dávkou: Infarkt myokardu, vážná/nestabilní angina pectoris, srdeční nedostatečnost NYHA stupně >=2, klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie nebo symptomatické městnavé srdeční selhání;

Poznámka: Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí být léčeni optimalizovaným stabilním léčebným režimem podle uvážení ošetřujícího lékaře a po konzultaci s kardiologem, as odpovídající;

11. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak (BP) >=160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >=100 mmHg) (na základě průměru >=3 hodnot TK získaných z >=2 měření); hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie během 6 měsíců před první dávkou.

12. Pacienti se známou alergií na hodnocený léčivý přípravek nebo kteroukoli pomocnou látku nebo se závažnou alergickou reakcí na jiné monoklonální protilátky;

13. Podávání následujících léků nebo terapií před první dávkou hodnoceného léčivého přípravku:

1. Větší chirurgický zákrok do 28 dnů před první dávkou hodnocené terapie (k diagnóze je nutná biopsie tkáně a je povolena implantace periferně zavedeného centrálního katetru [PICC] nebo infuzního portu).
2. protinádorová terapie (včetně chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílené terapie, cytokinové terapie nebo biologické terapie atd.) s 28 d před první dávkou hodnoceného léčivého přípravku;
3. Účast na jiných intervenčních studiích během 28 dnů před první dávkou hodnoceného léčivého přípravku;
4. Léčba systémovým imunostimulačním lékem (včetně, ale bez omezení, interferonu nebo IL-2) během 14 dnů nebo 5 poločasů hodnoceného léčivého přípravku (podle toho, co je delší) před první dávkou hodnoceného léčivého přípravku;

5. Léčba systémovým kortikosteroidem (> 10 mg/den prednison nebo ekvivalentní lék) nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a léků proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 14 dnů před první dávkou hodnocené terapie;

   o Topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy jsou povoleny;

   • Pacienti, kteří dostávají akutní nízkou dávku systémového imunosupresivního činidla (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost nebo preventivní medikace před podáním cetuximabu), mohou být zařazeni po projednání a schválení lékařským monitorem;
   • Pacienti, kteří potřebují výchozí a následné vyšetření nádoru MRI/CT, ​​mohou použít profylaxi steroidy, pokud mají předchozí alergické reakce na intravenózní kontrastní látky.
   • Jsou povoleny inhalační kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc, mineralokortikoidy (např. fludrokortizon) pro ortostatickou hypotenzi a nízké dávky kortikosteroidů pro udržovací léčbu adrenokortikální insuficience;
6. Léčba perorální nebo intravenózní antibiotickou terapií (kromě preventivního užívání antibiotik) 14 dní před první dávkou hodnocené terapie;
7. Očkování jakékoli živé vakcíny (např. vakcíny proti infekčním onemocněním, jako je vakcína proti chřipce nebo vakcína proti planým neštovicím, atd.) během 28 dnů před první dávkou hodnoceného léčivého přípravku;

14. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy související s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, syndrom Guillain-Barre skleróza, vaskulitida, glomerulonefritida;

1. Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou na stabilní dávce substituce hormonů štítné žlázy;
2. Pacienti s diabetem 1. typu, kteří jsou kontrolováni po podání stabilního inzulínového režimu, jsou způsobilí pro tuto studii;

15. Známá historie alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;

16. Závažná infekce (stupeň NCI-CTCAE >2) během 28 dnů před první dávkou hodnocené terapie, např. závažná pneumonie vyžadující hospitalizaci, bakteriémie nebo infekční komplikace atd.

17. Aktivní infekce, včetně, ale bez omezení, tuberkulózy (klinická diagnóza včetně klinické anamnézy, fyzikálního vyšetření a zobrazovacích nálezů a screeningu TBC podle místní lékařské rutiny), hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (pozitivní protilátky HIV);

1. Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg+) a/nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb+), musí podstoupit test deoxyribonukleové kyseliny viru hepatitidy B (HBV DNA). Pokud je počet kopií HBV DNA ˂1000 cps/ml nebo
2. Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV Ab+), musí mít test HCV RNA a jsou způsobilí pro tuto studii pouze v případě, že jsou negativní na HCV RNA (definovaná jako pod spodní hranicí detekovatelné hodnoty na místě výzkumu);

18. Idiopatická plicní fibróza, pneumonie vyvolaná léky, organizovaná pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans), klinicky symptomatická radiační pneumonie nebo aktivní pneumonie nebo ty, které vyžadují steroidní terapii, nebo jiná středně těžká až těžká plicní onemocnění vážně ovlivňující plicní funkce.

19. Pacienti s existujícími jinými vážnými fyzickými nebo duševními poruchami nebo abnormalitami laboratorních testů nebo alkoholismem nebo zneužíváním drog atd., které mohou zvýšit riziko účasti ve studii, ovlivnit dodržování léčby nebo ovlivnit výsledky studie nebo jiné podmínky, které nejsou vhodné pro účast ve studii, jak posoudil zkoušející