En undersøgelse af Toripalimab-injektion (JS001) + Cetuximab i behandling af avanceret pladecellekræft i hoved og hals

Inklusionskriterier: 1. Patienter deltager frivilligt i denne undersøgelse efter fuldt informeret samtykke og underskriver en skriftlig informeret samtykkeformular; 2. Alder >=18 til

5. Fase II kohorte B:

1. Ingen tidligere systemisk behandling for recidiverende eller metastatisk sygdom. Tilbagefald eller metastasering mere end 6 måneder efter endt behandling, hvis tidligere behandlet med systemisk terapi som en del af lokal behandling.
2. Kvalificerede tumorvævsprøver med positiv PD-L1-ekspression (defineret som Combined Positive Score (CPS) ≥ 1) testet af det centrale laboratorium er påkrævet.

6. Alle akutte toksiske reaktioner fra tidligere antitumorbehandling, kirurgiske procedurer eller strålebehandling osv., er lindret til grad 0-1 (i overensstemmelse med NCI-CTCAE version 5.0) eller til det niveau, der er specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne. Hårtab eller pigmentering eller andre toksiciteter, der ikke ville resultere i sikkerhedsrisiko for forsøgspersoner og ikke ville påvirke overholdelse, som vurderet af investigator, er udelukket.

7. Tidligere tumorprøver eller friske tumorvævsbiopsiprøver kan leveres.

8 For forsøgspersoner med orofaryngeal cancer kan der leveres en forudgående testrapport for HPV16, eller der leveres kvalificerede tumorvævsprøver til at teste HPV-status.

9. Mindst én målbar læsion i overensstemmelse med RECIST 1.1 vurderingskriterier;

10 patienter med forventet levetid >=12 uger;

11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore 0-1 point;

12. Godt organfunktionsniveau:

Systemorgan Lab Værdi

Hæmatologi (ingen blodtransfusion eller kolonistimulerende faktor eller anden lægemiddelkorrektion inden for 14 dage før den første undersøgelsesdosis)

Neutrofiltal ≥1,5×10^9/L

Blodpladeantal ≥100×10^9/L

Hæmoglobin ≥90 g/L

Nyrefunktion

Serum kreatinin

Leverfunktion

total bilirubin

ALT/AST

Albumin (ingen infusion af albuminprodukt med 14 dage før den første dosis af forsøgsmedicinsk produkt) ≥30g/L

Koagulationsfunktion

International normaliseret ratio (INR)

Protrombintid (PT)

Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT)

13. Inden for 72 timer før den første dosis skal kvinder i den fødedygtige alder bekræfte, at serumgraviditetstesten er negativ, og acceptere effektive præventionsforanstaltninger under brugen af ​​det afprøvede lægemiddel og i 5 måneder efter sidste dosis. En kvinde i den fødedygtige alder defineres i denne protokol som en seksuelt moden kvinde, der:

1) Ingen hysterektomi eller bilateral oophorektomi, 2) Spontan overgangsalder varer ikke i 24 på hinanden følgende måneder (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke fertilitet) (dvs. menstruation på noget tidspunkt inden for de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention under brugen af ​​lægemidlet og i 5 måneder efter sidste dosis.

Eksklusionskriterier:

1. Nasopharynxcancer eller spytkirtelcancer bekræftet histologisk eller cytologisk eller anden ikke-pladecellekræft (f.eks. adenocarcinom, sarkom eller blandet cancer), eller metastatisk planocellulær cancer med ukendt primært sted.
2. Patienter med nekrotisk læsion med risiko for større blødning som vurderet af investigator.
3. Tidligere modtagelse af andre immun checkpoint hæmmere/lægemidler, der virker på immun checkpoint pathway/andre lægemidler, der virker på T-cellecostimulering (f.eks.: PD-1/PD-L1 antistof eller CTLA-4 antistof);
4. Tidligere behandling af EGFR-hæmmer (herunder stråleterapi sensibiliseringsterapi);
5. Diagnosticeret med andre maligniteter inden for 5 år før studiestart, undtagen for basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom, overfladisk blærekræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller carcinom in situ i brystet, der kan helbredes ved lokal terapi
6. Eksisterende ukontrollerbar eller symptomatisk aktiv metastase i centralnervesystemet (CNS), som kan være karakteriseret ved kliniske symptomer, cerebralt ødem, rygmarvskompression, cancerøs meningitis, pia mater-sygdom og/eller progressiv vækst;

1) Patienter med asymptomatisk rygmarvskompression indiceret radiologisk kan indskrives, hvis de vurderes som stabile af speciallægen og ikke kræver behandling i øjeblikket; 2) Patienter, der tidligere har modtaget behandling for CNS-metastaser, og er blevet stabile i >=4 uger som indikeret radiologisk i screeningsperioden, og stoppet systemisk hormonbehandling (prednison i dosis >10 mg/d eller et tilsvarende hormon) for > =4 uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen kan optages;

7. Dårligt kontrolleret hydrothorax, hydrops abdominis eller perikardiel effusion;

8. Eksisterende grad >=2 (i overensstemmelse med NCI-CTCAE 5.0) perifer neuropati eller høretab;

9. Gravide eller ammende kvindelige forsøgspersoner;

10. I følgende tilfælde inden for 6 måneder før den første dosis: Myokardieinfarkt, alvorlig/ustabil angina, NYHA Grad >=2 hjerteinsufficiens, klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt;

Bemærk: Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 % skal behandles med en optimeret stabil medicinsk behandling efter den behandlende læges skøn, med konsultation med en kardiolog, som passende;

11. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk (BP) >=160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >=100 mmHg) (baseret på gennemsnittet af >=3 BP-aflæsninger opnået fra >=2 målinger); hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 6 måneder før den første dosis.

12. Patienter med kendt allergi over for det medicinske produkt eller ethvert hjælpestof, eller med alvorlig allergisk reaktion over for andre monoklonale antistoffer;

13. Modtagelse af følgende lægemidler eller terapier før første dosis af forsøgsmedicinsk produkt:

1. Større operation inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesterapien (vævsbiopsi påkrævet til diagnose, og pierifert indsat central kateter [PICC] eller infusionsportimplantation er tilladt).
2. Antitumorterapi (herunder kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, cytokinterapi eller biologisk terapi osv.) med 28 dage før den første dosis af det medicinske forsøgsprodukt;
3. Deltagelse i andre interventionsundersøgelser inden for 28 dage før den første dosis af det afprøvningsmedicinske produkt;
4. Behandling med et systemisk immunstimulerende lægemiddel (herunder men ikke begrænset til interferon eller IL-2) inden for 14 dage eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgslægemidlet;

5. Behandling af et systemisk kortikosteroid (> 10 mg/d prednison eller tilsvarende lægemiddel) eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og lægemidler mod tumornekrosefaktor [anti-TNF]) inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen;

   o Topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider er tilladt;

   • Patienter, der får et akut lavdosis systemisk immunsuppressivt middel (f.eks. en enkelt dosis dexamethason mod kvalme eller forebyggende medicin før administration af Cetuximab) kan tilmeldes efter diskussion med og godkendelse af den medicinske monitor;
   • Patienter, der har behov for baseline og opfølgende MRI/CT-tumorvurdering, kan bruge steroidprofylakse, hvis de tidligere har haft allergiske reaktioner på intravenøse kontrastmidler.
   • Inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til ortostatisk hypotension og lavdosis kortikosteroider til vedligeholdelsesbehandling af binyrebarkinsufficiens er tilladt;
6. Behandling af oral eller intravenøs antibiotikabehandling (undtagen forebyggende brug af antibiotika) med 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen;
7. Vaccination af enhver levende vaccine (f.eks. vaccine mod infektionssygdomme, såsom influenzavaccine eller skoldkoppevaccine osv.) inden for 28 dage før den første dosis af det medicinske forsøgsprodukt;

14. Anamnese med autoimmun sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid syndrom-relateret vaskulær trombose, Wegeners granulomatose, Guillas-syndrom, B, Sjogren's multipelsyndrom sklerose, vaskulitis, glomerulonephritis;

1. Patienter med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideahormonerstatning er kvalificerede;
2. Patienter med type 1-diabetes, som er kontrolleret efter at have fået et stabilt insulinregime, er kvalificerede til denne undersøgelse;

15. Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;

16. Alvorlig infektion (NCI-CTCAE Grade >2) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen, f.eks. alvorlig lungebetændelse, der kræver hospitalsindlæggelse, bakteriæmi eller infektionskomplikationer osv.

17. Aktiv infektion, herunder, men ikke begrænset til, tuberkulose (klinisk diagnose, herunder klinisk historie, fysisk undersøgelse og billeddiagnostiske fund, og TB-screening i henhold til lokal medicinsk rutine), hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV-antistofpositivt);

1. Patienter, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg+) og/eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb+), skal gennemgå hepatitis B-virus deoxyribonukleinsyre (HBV DNA) test. Hvis HBV DNA-kopinummer er ˂1000 cps/mL eller
2. Patienter, der er positive for hepatitis C-antistof (HCV Ab+), skal have en HCV RNA-test og er kun kvalificerede til denne undersøgelse, hvis de er negative for HCV RNA (defineret som under den nedre grænse for påviselig værdi på forskningsstedet);

18. Idiopatisk lungefibrose, lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiseret lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans), klinisk symptomatisk strålingslungebetændelse eller aktiv lungebetændelse, eller dem, der kræver steroidbehandling, eller andre moderate til svære lungesygdomme, der i alvorlig grad påvirker lungefunktionen.

19. Patienter med eksisterende andre alvorlige fysiske eller psykiske lidelser eller abnormiteter i laboratorieprøver eller alkoholisme eller stofmisbrug osv., som kan øge risikoen for deltagelse i undersøgelsen, påvirke efterlevelse af behandlingen eller forstyrre undersøgelsesresultaterne eller andre forhold, der ikke er egnede til deltagelse i undersøgelsen, vurderet af investigator