Een studie van Toripalimab-injectie (JS001) + Cetuximab bij de behandeling van gevorderde hoofd-hals plaveiselcelkanker

Inclusiecriteria: 1. Patiënten nemen vrijwillig deel aan dit onderzoek na volledige geïnformeerde toestemming en ondertekenen een schriftelijk toestemmingsformulier; 2. Leeftijd >=18 tot

5.Fase II cohort B:

1. Geen eerdere systemische behandeling voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte. Terugval of metastase meer dan 6 maanden na het einde van de behandeling indien eerder behandeld met systemische therapie als onderdeel van lokale behandeling.
2. Gekwalificeerde tumorweefselmonsters met positieve PD-L1-expressie (gedefinieerd als Combined Positive Score (CPS) ≥ 1) getest door het centrale laboratorium zijn vereist.

6. Alle acute toxische reacties van eerdere antitumortherapie, chirurgische ingrepen of radiotherapie enz. worden verminderd tot graad 0-1 (in overeenstemming met NCI-CTCAE versie 5.0) of tot het niveau gespecificeerd in de opname-/uitsluitingscriteria. Haaruitval of pigmentatie, of andere toxiciteiten die geen veiligheidsrisico voor proefpersonen opleveren en geen invloed hebben op de naleving, zoals overwogen door de onderzoeker, zijn uitgesloten.

7. Eerdere tumormonsters of biopsiemonsters van vers tumorweefsel kunnen worden verstrekt.

8 Voor proefpersonen met orofarynxcarcinoom kan een voorafgaand testrapport voor HPV16 worden verstrekt, of er kunnen geschikte tumorweefselmonsters worden verstrekt om de HPV-status te testen.

9. Minimaal één meetbare laesie volgens beoordelingscriteria RECIST 1.1;

10 Patiënten met levensverwachting >=12 weken;

11. Prestatiestatusscore Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 punt;

12. Goed orgaanfunctieniveau:

Systeem orgaan Lab Waarde

Hematologie (geen bloedtransfusie of koloniestimulerende factor of andere geneesmiddelcorrectie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis)

Aantal neutrofielen ≥1,5×10^9/L

Aantal bloedplaatjes ≥100×10^9/L

Hemoglobine ≥90 g/L

Nierfunctie

Serumcreatinine

Leverfunctie

totaal bilirubine

ALT/AST

Albumine (geen infusie van albumineproduct met 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het medische product in onderzoek) ≥30g/L

Stollingsfunctie

Internationale genormaliseerde ratio (INR)

Protrombinetijd (PT)

Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)

13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis bevestigen dat de serumzwangerschapstest negatief is en ermee instemmen effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens het gebruik van het medische onderzoeksproduct en gedurende 5 maanden na de laatste dosis. Een vrouw die zwanger kan worden wordt in dit protocol gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die:

1) Geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie, 2) Spontane menopauze duurt niet 24 opeenvolgende maanden (amenorroe na kankerbehandeling sluit vruchtbaarheid niet uit) (d.w.z. menstruatie op enig moment binnen de voorgaande 24 opeenvolgende maanden).

Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het gebruik van het geneesmiddel voor onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis.

Uitsluitingscriteria:

1. Nasofarynxkanker of speekselklierkanker histologisch of cytologisch bevestigd, of andere niet-plaveiselcelkanker (bijv. adenocarcinoom, sarcoom of gemengde kanker), of gemetastaseerde plaveiselcelkanker met onbekende primaire lokalisatie.
2. Patiënten met necrotische laesies, met risico op ernstige bloedingen, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
3. eerder andere immuuncheckpointremmers/geneesmiddelen die inwerken op de immuuncheckpointroute/andere geneesmiddelen die inwerken op T-celco-stimulatie (bijv.: PD-1/PD-L1-antilichaam of CTLA-4-antilichaam);
4. Eerdere behandeling van EGFR-remmer (inclusief radiotherapie-sensibilisatietherapie);
5. Gediagnosticeerd met andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, carcinoom in situ van de cervix of carcinoom in situ van de borst die kan worden genezen door lokale therapie
6. Bestaande oncontroleerbare of symptomatische actieve metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS), die kan worden gekenmerkt door klinische symptomen, hersenoedeem, compressie van het ruggenmerg, meningitis door kanker, ziekte van pia mater en/of progressieve groei;

1) Patiënten met asymptomatische compressie van het ruggenmerg die radiologisch geïndiceerd zijn, kunnen worden ingeschreven, indien door de specialist als stabiel beoordeeld en momenteel geen behandeling nodig is; 2) Patiënten die eerder zijn behandeld voor metastasen in het CZS en gedurende >=4 weken stabiel zijn geworden zoals radiologisch aangegeven tijdens de screeningperiode, en zijn gestopt met systemische hormoontherapie (prednison in een dosis >10 mg/d of een equivalent hormoon) voor > =4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie kan worden ingeschreven;

7. Slecht gecontroleerde hydrothorax, hydrops abdominis of pericardiale effusie;

8. Bestaande graad >=2 (in overeenstemming met NCI-CTCAE 5.0) perifere neuropathie of gehoorverlies;

9. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven;

10. In de volgende gevallen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis: Myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina, NYHA graad >=2 hartinsufficiëntie, klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie, of symptomatisch congestief hartfalen;

Opmerking: Patiënten met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of een linkerventrikelejectiefractie < 50% moeten worden behandeld met een geoptimaliseerd stabiel medisch regime naar goeddunken van de behandelend arts, in overleg met een cardioloog, zoals gepast;

11. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk (BP) >=160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >=100 mmHg) (gebaseerd op het gemiddelde van >=3 bloeddrukmetingen verkregen uit >=2 metingen); hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.

12. Patiënten met een bekende allergie voor het geneesmiddel voor onderzoek of een hulpstof, of met een ernstige allergische reactie op andere monoklonale antilichamen;

13. Ontvangen van de volgende medicijnen of therapieën voorafgaand aan de eerste dosis van het medische product voor onderzoek:

1. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie (weefselbiopsie vereist voor diagnose, en perifeer ingebrachte centrale katheter [PICC] of infusiepoortimplantatie is toegestaan).
2. Antitumortherapie (waaronder chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, cytokinetherapie of biologische therapie, enz.) met 28 dagen vóór de eerste dosis van het geneesmiddel voor onderzoek;
3. Deelname aan andere interventiestudies binnen 28 d voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel in onderzoek;
4. Behandeling met een systemisch immunostimulerend geneesmiddel (inclusief maar niet beperkt tot interferon of IL-2) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;

5. Behandeling van een systemische corticosteroïde (> 10 mg/d prednison of gelijkwaardig geneesmiddel) of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactorgeneesmiddelen [anti-TNF]) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie;

   o Lokale, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan;

   • Patiënten die een acuut laag gedoseerd systemisch immunosuppressivum krijgen (bijv. een enkele dosis dexamethason voor misselijkheid of preventieve medicatie voorafgaand aan toediening van Cetuximab) kunnen worden ingeschreven na overleg met en goedkeuring door de medische monitor;
   • Patiënten die baseline en follow-up MRI/CT-tumorbeoordeling nodig hebben, kunnen steroïdenprofylaxe gebruiken als ze eerder allergische reacties op intraveneuze contrastmiddelen hebben gehad.
   • Inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor orthostatische hypotensie en laaggedoseerde corticosteroïden voor onderhoudsbehandeling van bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan;
6. Behandeling van orale of intraveneuze antibioticatherapie (behalve preventief gebruik van antibiotica) met 14 d voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie;
7. Vaccinatie van een levend vaccin (bijv. vaccin tegen infectieziekten, zoals griepvaccin of waterpokkenvaccin, enz.) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het medische product voor onderzoek;

14. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, aan antifosfolipidensyndroom gerelateerde vasculaire trombose, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre, multipele sclerose, vasculitis, glomerulonefritis;

1. Patiënten met auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildklierhormoonsubstitutie krijgen, komen in aanmerking;
2. Patiënten met diabetes type 1 die onder controle zijn na een stabiel insulineregime, komen in aanmerking voor deze studie;

15. Bekende voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;

16. Ernstige infectie (NCI-CTCAE-graad >2) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie, bijv. ernstige longontsteking die ziekenhuisopname vereist, bacteriëmie of infectiecomplicaties, enz.

17. Actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot tuberculose (klinische diagnose inclusief klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en beeldvorming, en tbc-screening volgens lokale medische routine), hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (hiv-antilichaampositief);

1. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg+) en/of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb+) moeten een hepatitis B-virusdesoxyribonucleïnezuurtest (HBV DNA) ondergaan. Als het aantal HBV-DNA-kopieën ˂1000 cps/ml is of
2. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C-antilichaam (HCV Ab+) moeten een HCV-RNA-test ondergaan en komen alleen in aanmerking voor dit onderzoek als ze negatief zijn voor HCV-RNA (gedefinieerd als onder de ondergrens van detecteerbare waarde op de onderzoekslocatie);

18. Idiopathische pulmonale fibrose, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonie, georganiseerde pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans), klinisch symptomatische bestralingspneumonie of actieve pneumonie, of die waarvoor therapie met corticosteroïden nodig is, of andere matige tot ernstige longziekten die de longfunctie ernstig beïnvloeden.

19. Patiënten met bestaande andere ernstige lichamelijke of geestelijke stoornissen of afwijkingen in laboratoriumtesten, of alcoholisme of drugsmisbruik, enz., die het risico op deelname aan het onderzoek kunnen verhogen, de therapietrouw kunnen beïnvloeden of de onderzoeksresultaten kunnen verstoren, of andere omstandigheden die niet geschikt zijn voor deelname aan het onderzoek, naar het oordeel van de onderzoeker