Исследование инъекций торипалимаба (JS001) + цетуксимаба при лечении распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи

Критерии включения: 1. Пациенты добровольно участвуют в этом исследовании после получения полного информированного согласия и подписывают письменную форму информированного согласия; 2. Возраст от >=18 до

5. Фаза II, когорта B:

1. Отсутствие предыдущего системного лечения рецидива или метастатического заболевания. Рецидив или метастазирование более чем через 6 мес после окончания лечения, если ранее проводилась системная терапия в составе местного лечения.
2. Требуются квалифицированные образцы опухолевой ткани с положительной экспрессией PD-L1 (определяемой как комбинированная положительная оценка (CPS) ≥ 1), протестированные в центральной лаборатории.

6. Все острые токсические реакции от предшествующей противоопухолевой терапии, хирургических процедур или лучевой терапии и т. д. купируются до степени 0-1 (в соответствии с версией 5.0 NCI-CTCAE) или до уровня, указанного в критериях включения/исключения. Выпадение волос или пигментация или другие токсические эффекты, которые не приведут к риску для безопасности субъектов и не повлияют на соблюдение режима, по мнению исследователя, исключены.

7. Могут быть предоставлены предыдущие образцы опухоли или свежие образцы биопсии опухолевой ткани.

8 Для субъектов с раком ротоглотки может быть предоставлен предварительный отчет о тестировании на ВПЧ16 или предоставлены подходящие образцы опухолевой ткани для проверки статуса ВПЧ.

9. По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки RECIST 1.1;

10 пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни >=12 недель;

11. Оценка состояния деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1 балл;

12. Хороший уровень функции органов:

Системный орган Лабораторное значение

Гематология (без переливания крови или введения колониестимулирующего фактора или другой медикаментозной коррекции в течение 14 дней до первой исследуемой дозы)

Количество нейтрофилов ≥1,5×10^9/л

Количество тромбоцитов ≥100×10^9/л

Гемоглобин ≥90 г/л

Функция почек

Креатинин сыворотки

Функция печени

общий билирубин

ALT/АСТ

Альбумин (без инфузии альбуминового препарата за 14 дней до первой дозы исследуемого медицинского препарата) ≥30 г/л

Коагуляционная функция

Международное нормализованное отношение (INR)

Протромбиновое время (PT)

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

13. В течение 72 ч до введения первой дозы женщины детородного возраста должны подтвердить отрицательный результат сывороточного теста на беременность и согласиться на применение эффективных мер контрацепции во время применения исследуемого лекарственного средства и в течение 5 мес после введения последней дозы. Женщина детородного возраста в настоящем Протоколе определяется как половозрелая женщина, которая:

1) Нет гистерэктомии или двусторонней овариэктомии, 2) Спонтанная менопауза не длится 24 месяца подряд (аменорея после лечения рака не исключает фертильности) (т. е. менструация в любое время в течение предыдущих 24 месяцев подряд).

Пациенты мужского пола, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время применения исследуемого медицинского препарата и в течение 5 месяцев после приема последней дозы.

Критерий исключения:

1. Рак носоглотки или рак слюнной железы, подтвержденный гистологически или цитологически, или другой неплоскоклеточный рак (например, аденокарцинома, саркома или смешанный рак), или метастатический плоскоклеточный рак с неизвестной первичной локализацией.
2. Пациенты с некротическими поражениями, с риском массивного кровотечения по оценке исследователя.
3. Ранее получавшие другие ингибиторы иммунных контрольных точек/препараты, действующие на пути иммунных контрольных точек/другие препараты, действующие на костимуляцию Т-клеток (например, антитело PD-1/PD-L1 или антитело CTLA-4);
4. Предшествующее лечение ингибитором EGFR (включая лучевую сенсибилизирующую терапию);
5. Диагноз других злокачественных новообразований в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением базально-клеточного рака кожи или плоскоклеточного рака, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или рака молочной железы in situ, которые можно вылечить местной терапией
6. Существующие неконтролируемые или симптоматические активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), которые могут характеризоваться клиническими симптомами, отеком головного мозга, компрессией спинного мозга, раковым менингитом, заболеванием мягкой мозговой оболочки и/или прогрессирующим ростом;

1) Пациенты с бессимптомной компрессией спинного мозга, выявленной рентгенологически, могут быть включены в исследование, если специалист оценивает их как стабильные и не требующие лечения в настоящее время; 2) Пациенты, ранее получавшие лечение по поводу метастазов в ЦНС и ставшие стабильными в течение >=4 недель, как показано рентгенологически в период скрининга, и прекратившие системную гормональную терапию (преднизолон в дозе >10 мг/сут или эквивалентный гормон) на > = 4 недели до первой дозы исследуемой терапии могут быть зарегистрированы;

7. Плохо контролируемый гидроторакс, водянка живота или перикардиальный выпот;

8. Существующая степень >=2 (в соответствии с NCI-CTCAE 5.0) периферическая невропатия или потеря слуха;

9. Беременные или кормящие женщины;

10. В следующих случаях в течение 6 месяцев до введения первой дозы: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность >=2 по NYHA, клинически значимая наджелудочковая или желудочковая аритмия или симптоматическая застойная сердечная недостаточность;

Примечание. Пациенты с установленным заболеванием коронарных артерий, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка < 50% должны получать оптимизированный стабильный режим лечения по усмотрению лечащего врача, после консультации с кардиологом, как соответствующий;

11. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление (АД) >=160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >=100 мм рт.ст.) (на основе среднего значения >=3 значений АД, полученных из >=2 измерений); гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в течение 6 мес до введения первой дозы.

12. Пациенты с известной аллергией на исследуемый медицинский продукт или любое вспомогательное вещество или с серьезной аллергической реакцией на другие моноклональные антитела;

13. Прием следующих препаратов или методов лечения до первой дозы исследуемого медицинского изделия:

1. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы исследуемой терапии (биопсия ткани, необходимая для диагностики, и пириферально введенный центральный катетер [PICC] или имплантация инфузионного порта допустимы).
2. противоопухолевая терапия (в том числе химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, цитокиновая терапия или биологическая терапия и др.) за 28 дней до введения первой дозы исследуемого медицинского препарата;
3. Участие в других интервенционных исследованиях в течение 28 дней до первой дозы исследуемого медицинского продукта;
4. Лечение системным иммуностимулирующим препаратом (включая, помимо прочего, интерферон или ИЛ-2) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого лекарственного средства (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого лекарственного средства;

5. Лечение системными кортикостероидами (> 10 мг/сут преднизолона или эквивалентного препарата) или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 14 дней до первой дозы исследуемой терапии;

   o Разрешены местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды;

   • Пациенты, получающие системные иммунодепрессанты в низких дозах (например, однократная доза дексаметазона от тошноты или профилактическое лечение перед введением цетуксимаба), могут быть включены в исследование после обсуждения и одобрения медицинским наблюдателем;
   • Пациенты, которым требуется исходная и последующая МРТ/КТ оценка опухоли, могут использовать стероидную профилактику, если у них ранее были аллергические реакции на внутривенное введение контрастного вещества.
   • Разрешены ингаляционные кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоиды (например, флудрокортизон) при ортостатической гипотензии и низкие дозы кортикостероидов для поддерживающей терапии надпочечниковой недостаточности;
6. Лечение пероральной или внутривенной антибактериальной терапией (кроме профилактического применения антибиотиков) за 14 дней до первой дозы исследуемой терапии;
7. Вакцинация любой живой вакциной (например, вакциной против инфекционных заболеваний, такой как вакцина против гриппа или ветряной оспы и т. д.) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого медицинского препарата;

14. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, васкулит, гломерулонефрит;

1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительной терапии тиреоидными гормонами, имеют право на участие;
2. Пациенты с диабетом 1 типа, которые находятся под контролем после получения стабильного режима инсулина, имеют право на участие в этом исследовании;

15. Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;

16. Серьезная инфекция (NCI-CTCAE Grade>2) в течение 28 дней до первой дозы исследуемой терапии, например, тяжелая пневмония, требующая госпитализации, бактериемия или инфекционные осложнения и т. д.

17. Активная инфекция, включая, помимо прочего, туберкулез (клинический диагноз, включая анамнез, физикальное обследование и результаты визуализации, а также скрининг на туберкулез в соответствии с местными медицинскими стандартами), гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (положительный результат на антитела к ВИЧ);

1. Пациентам с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg+) и/или ядерные антитела гепатита В (HBcAb+) необходимо пройти тест на дезоксирибонуклеиновую кислоту вируса гепатита В (ДНК ВГВ). Если число копий ДНК ВГВ составляет ˂1000 имп/мл или
2. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV Ab+) должны пройти тест на РНК ВГС и имеют право на участие в этом исследовании, только если они отрицательные на РНК ВГС (определяется как ниже нижнего предела обнаруживаемого значения в исследовательском центре);

18. Идиопатический легочный фиброз, медикаментозная пневмония, организованная пневмония (т.е. облитерирующий бронхиолит), клинически симптоматическая лучевая пневмония или активная пневмония, или те, которые требуют стероидной терапии, или другие умеренные или тяжелые легочные заболевания, серьезно влияющие на легочную функцию.

19. Пациенты с существующими другими серьезными физическими или психическими расстройствами или отклонениями в лабораторных тестах, алкоголизмом или наркоманией и т. д., которые могут увеличить риск участия в исследовании, повлиять на соблюдение режима лечения или повлиять на результаты исследования, или другие условия, не подходящие для участия в исследовании, по мнению исследователя