Un estudio de la inyección de toripalimab (JS001) + cetuximab en el tratamiento del cáncer de células escamosas avanzado de cabeza y cuello

Criterios de inclusión: 1. Los pacientes participan voluntariamente en este estudio después de un consentimiento informado completo y firman un formulario de consentimiento informado por escrito; 2. Edad >=18 a

5. Fase II cohorte B:

1. Sin tratamiento sistémico previo para enfermedad recidivante o metastásica. Recaída o metástasis más de 6 meses después del final del tratamiento si se trató previamente con terapia sistémica como parte del tratamiento local.
2. Se requieren muestras calificadas de tejido tumoral con expresión positiva de PD-L1 (definida como puntaje positivo combinado (CPS) ≥ 1) analizadas por el laboratorio central.

6. Todas las reacciones tóxicas agudas de la terapia antitumoral anterior, los procedimientos quirúrgicos o la radioterapia, etc., se alivian a los Grados 0-1 (de acuerdo con NCI-CTCAE versión 5.0) o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión. Se descartan la pérdida de cabello o la pigmentación, u otras toxicidades que no supongan un riesgo para la seguridad de los sujetos y que no influyan en el cumplimiento, según lo considere el investigador.

7. Se pueden proporcionar muestras de tumores anteriores o muestras de biopsias de tejido tumoral fresco.

8 Para sujetos con cáncer orofaríngeo, se puede proporcionar un informe de prueba anterior para HPV16, o se proporcionan muestras de tejido tumoral elegibles para evaluar el estado de HPV.

9. Al menos una lesión medible de acuerdo con los criterios de evaluación RECIST 1.1;

10 Pacientes con expectativa de vida >=12 semanas;

11. Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1 punto;

12. Buen nivel de funcionamiento de los órganos:

Valor de laboratorio de órganos del sistema

Hematología (sin transfusión de sangre o factor estimulante de colonias u otra corrección con medicamentos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del estudio)

Recuento de neutrófilos ≥1,5×10^9/L

Recuento de plaquetas ≥100×10^9/L

Hemoglobina ≥90 g/L

Función del riñón

Suero de creatinina

función hepática

bilirrubina total

ALT/AST

Albúmina (sin infusión de producto de albúmina en los 14 días previos a la primera dosis del producto médico en investigación) ≥30 g/L

función de coagulación

Razón internacional normalizada (INR)

Tiempo de protrombina (TP)

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)

13. Dentro de las 72 h previas a la primera dosis, las mujeres en edad fértil deben confirmar que la prueba de embarazo en suero es negativa y aceptar adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el uso del medicamento en investigación y durante los 5 meses posteriores a la última dosis. Una mujer en edad fértil en este Protocolo se define como una mujer sexualmente madura que:

1) Sin histerectomía ni ovariectomía bilateral, 2) Menopausia espontánea que no dura 24 meses consecutivos (la amenorrea después del tratamiento del cáncer no descarta la fertilidad) (es decir, menstruación en cualquier momento dentro de los 24 meses consecutivos anteriores).

Los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el uso del producto médico en investigación y durante 5 meses después de la última dosis.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de nasofaringe o cáncer de glándulas salivales confirmado histológica o citológicamente, u otro cáncer de células no escamosas (p. ej., adenocarcinoma, sarcoma o cáncer mixto), o cáncer de células escamosas metastásico con sitio primario desconocido.
2. Pacientes con lesión necrótica, en riesgo de hemorragia mayor a juicio del investigador.
3. Recibir previamente otros inhibidores del punto de control inmunitario/fármacos que actúan sobre la vía del punto de control inmunitario/otros fármacos que actúan sobre la coestimulación de las células T (p. ej., anticuerpo PD-1/PD-L1 o anticuerpo CTLA-4);
4. Tratamiento previo de inhibidor de EGFR (incluida la terapia de sensibilización a radioterapia);
5. Diagnosticado con otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio, excepto carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ del seno que puede curarse con terapia local
6. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) activa incontrolable o sintomática existente, que puede caracterizarse por síntomas clínicos, edema cerebral, compresión de la médula espinal, meningitis cancerosa, enfermedad de la piamadre y/o crecimiento progresivo;

1) Los pacientes con compresión asintomática de la médula espinal indicada radiológicamente pueden inscribirse, si el especialista los considera estables y no requieren tratamiento actualmente; 2) Pacientes que hayan recibido tratamiento previo para metástasis del SNC y se estabilicen durante >= 4 semanas según lo indicado radiológicamente en el período de selección y suspendan la terapia hormonal sistémica (prednisona en una dosis > 10 mg/d o una hormona equivalente) durante > = 4 semanas antes de la primera dosis de la terapia en investigación pueden inscribirse;

7. Hidrotórax, hidropesía abdominal o derrame pericárdico mal controlados;

8. Grado existente >=2 (de acuerdo con NCI-CTCAE 5.0) neuropatía periférica o pérdida auditiva;

9. Sujetos femeninos embarazadas o lactantes;

10 En los siguientes casos dentro de los 6 meses previos a la primera dosis: infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca NYHA Grado >=2, arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa, o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática;

Nota: Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumple con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % deben ser tratados con un régimen médico estable optimizado a discreción del médico tratante, con consulta con un cardiólogo, según corresponda. adecuado;

11. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica (PA) >=160 mmHg y/o presión arterial diastólica >=100 mmHg) (basado en la media de >=3 lecturas de PA obtenidas de >=2 mediciones); crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

12. Pacientes con alergia conocida al producto médico en investigación oa cualquier excipiente, o con reacción alérgica grave a otros anticuerpos monoclonales;

13. Recibir los siguientes medicamentos o terapias antes de la primera dosis del producto médico en investigación:

1. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia en investigación (se requiere biopsia de tejido para el diagnóstico y se permite la implantación de un catéter central [PICC] insertado por vía periférica o un puerto de infusión).
2. Terapia antitumoral (incluyendo quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia con citoquinas o terapia biológica, etc.) con 28 días antes de la primera dosis del producto médico en investigación;
3. Participación en otros estudios de intervención dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto médico en investigación;
4. Tratamiento con un fármaco inmunoestimulador sistémico (incluidos, entre otros, interferón o IL-2) dentro de los 14 días o 5 semividas del medicamento en investigación (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del producto médico en investigación;

5. Tratamiento de un corticoesteroide sistémico (> 10 mg/día de prednisona o fármaco equivalente) u otros fármacos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y fármacos antifactor de necrosis tumoral [anti-TNF]) en un plazo de 14 días antes de la primera dosis de la terapia en investigación;

   o Se permiten corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados;

   • Los pacientes que reciben un agente inmunosupresor sistémico agudo en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas o medicación preventiva antes de la administración de Cetuximab) pueden inscribirse después de discutirlo con el supervisor médico y aprobarlo;
   • Los pacientes que necesitan una evaluación inicial y de seguimiento del tumor con MRI/CT pueden usar profilaxis con esteroides si tienen reacciones alérgicas previas a los medios de contraste intravenosos.
   • Se permiten los corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para la hipotensión ortostática y las dosis bajas de corticosteroides para el tratamiento de mantenimiento de la insuficiencia adrenocortical;
6. Tratamiento de terapia antibiótica oral o intravenosa (excepto el uso preventivo de antibióticos) con 14 días antes de la primera dosis de la terapia en investigación;
7. Vacunación de cualquier vacuna viva (p. ej., vacuna contra enfermedades infecciosas, como la vacuna contra la influenza o la vacuna contra la varicela, etc.) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto médico en investigación;

14. Antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular relacionada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de esclerosis, vasculitis, glomerulonefritis;

1. Los pacientes con hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de reemplazo de hormona tiroidea son elegibles;
2. Los pacientes con diabetes tipo 1 que se controlan después de recibir un régimen estable de insulina son elegibles para este estudio;

15. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas;

16. Infección grave (NCI-CTCAE Grado >2) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia en investigación, por ejemplo, neumonía grave que requiere hospitalización, bacteriemia o complicaciones de infección, etc.

17. Infección activa, que incluye pero no se limita a tuberculosis (diagnóstico clínico que incluye historia clínica, examen físico y resultados de imágenes, y detección de TB de acuerdo con la rutina médica local), hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH positivos);

1. Los pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg+) y/o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb+) deben someterse a la prueba del ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN del VHB). Si el número de copias de ADN del VHB es ˂1000 cps/mL o
2. Los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos (HCV Ab+) deben someterse a una prueba de ARN del VHC y son elegibles para este estudio solo si son negativos para el ARN del VHC (definido como por debajo del límite inferior del valor detectable en el sitio de investigación);

18. Fibrosis pulmonar idiopática, neumonía inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante), neumonía por radiación clínicamente sintomática o neumonía activa, o aquellas que requieren terapia con esteroides, u otras enfermedades pulmonares de moderadas a graves que influyen gravemente en la función pulmonar.

19. Pacientes con otros trastornos físicos o mentales graves existentes o anomalías en las pruebas de laboratorio, o alcoholismo o abuso de drogas, etc., que puedan aumentar el riesgo de participar en el estudio, influir en el cumplimiento del tratamiento o interferir en los resultados del estudio, u otros condiciones que no son adecuadas para la participación en el estudio, a juicio del investigador