Um estudo da injeção de toripalimabe (JS001) + cetuximabe no tratamento de câncer avançado de células escamosas de cabeça e pescoço

Critérios de inclusão: 1. Os pacientes participam voluntariamente deste estudo após consentimento informado completo e assinam um formulário de consentimento informado por escrito; 2. Idade >=18 a

5. Fase II coorte B:

1. Nenhum tratamento sistêmico anterior para doença recidivante ou metastática. Recidiva ou metástase mais de 6 meses após o término do tratamento, se previamente tratado com terapia sistêmica como parte do tratamento local.
2. São necessárias amostras de tecido tumoral qualificadas com expressão positiva de PD-L1 (definida como Pontuação Positiva Combinada (CPS) ≥ 1) testadas pelo laboratório central.

6. Todas as reações tóxicas agudas de terapia antitumoral anterior, procedimentos cirúrgicos ou radioterapia, etc., são aliviadas para Graus 0-1 (de acordo com NCI-CTCAE versão 5.0) ou para o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão. Perda de cabelo ou pigmentação, ou outras toxicidades que não resultariam em risco de segurança para os indivíduos e não influenciariam a adesão, conforme considerado pelo investigador, são descartadas.

7. Podem ser fornecidas amostras de tumores anteriores ou amostras de biópsia de tecido tumoral recente.

8 Para indivíduos com câncer de orofaringe, um relatório de teste anterior para HPV16 pode ser fornecido, ou amostras de tecido tumoral elegíveis são fornecidas para testar o status de HPV.

9. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de avaliação RECIST 1.1;

10 Pacientes com expectativa de vida >=12 semanas;

11. Pontuação do estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 ponto;

12. Bom nível de funcionamento dos órgãos:

Valor do laboratório do órgão do sistema

Hematologia (sem transfusão de sangue ou fator estimulante de colônia ou outra correção medicamentosa dentro de 14 dias antes da primeira dose do estudo)

Contagem de neutrófilos ≥1,5×10^9/L

Contagem de plaquetas ≥100×10^9/L

Hemoglobina ≥90 g/L

Função renal

Creatinina sérica

função hepática

bilirrubina total

ALT/AST

Albumina (sem infusão de produto de albumina 14 dias antes da primeira dose do produto médico experimental)≥30g/L

função de coagulação

Razão normalizada internacional (INR)

Tempo de Protrombina (PT)

Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT)

13. Nas 72 h anteriores à primeira dose, as mulheres em idade reprodutiva devem confirmar que o teste sérico de gravidez é negativo e concordar em adotar medidas contraceptivas eficazes durante o uso do medicamento experimental e por 5 meses após a última dose. Uma mulher com potencial para engravidar neste Protocolo é definida como uma mulher sexualmente madura que:

1) Sem histerectomia ou ooforectomia bilateral, 2) A menopausa espontânea não dura 24 meses consecutivos (a amenorréia após o tratamento do câncer não exclui a fertilidade) (ou seja, menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o uso do produto médico experimental e por 5 meses após a última dose.

Critério de exclusão:

1. Câncer de nasofaringe ou câncer de glândula salivar confirmado histológica ou citologicamente, ou outro câncer de células não escamosas (por exemplo, adenocarcinoma, sarcoma ou câncer misto) ou câncer metastático de células escamosas com local primário desconhecido.
2. Pacientes com lesão necrótica, em risco de hemorragia grave, conforme julgado pelo investigador.
3. Receber anteriormente outros inibidores de checkpoint imunológico/medicamentos que atuam na via do checkpoint imunológico/outros medicamentos que atuam na co-estimulação de células T (por exemplo: anticorpo PD-1/PD-L1 ou anticorpo CTLA-4);
4. Tratamento prévio com inibidor de EGFR (incluindo terapia de sensibilização por radioterapia);
5. Diagnosticado com outras neoplasias dentro de 5 anos antes da entrada no estudo, exceto carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular, câncer superficial da bexiga, carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma in situ da mama que pode ser curado por terapia local
6. Metástase existente incontrolável ou sintomática do sistema nervoso central (SNC), que pode ser caracterizada por sintomas clínicos, edema cerebral, compressão da medula espinhal, meningite cancerosa, doença da pia-máter e/ou crescimento progressivo;

1) Podem ser inscritos pacientes com compressão medular assintomática indicada radiologicamente, desde que avaliados como estáveis ​​pelo especialista e sem necessidade de tratamento no momento; 2) Pacientes que receberam tratamento prévio para metástases no SNC e se estabilizaram por >=4 semanas, conforme indicado radiologicamente no período de triagem, e interromperam a terapia hormonal sistêmica (prednisona em dose >10 mg/d ou um hormônio equivalente) por > =4 semanas antes da primeira dose da terapia experimental podem ser inscritos;

7. Hidrotórax mal controlado, hidropisia abdominal ou derrame pericárdico;

8. Grau existente >=2 (de acordo com NCI-CTCAE 5.0) neuropatia periférica ou perda auditiva;

9. Mulheres grávidas ou amamentando;

10. Nos seguintes casos dentro de 6 meses antes da primeira dose: Infarto do miocárdio, angina grave/instável, grau NYHA >=2 insuficiência cardíaca, arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática;

Nota: Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% devem ser tratados com um regime médico estável otimizado a critério do médico assistente, com consulta a um cardiologista, conforme apropriado;

11. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica (PA) >=160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >=100 mmHg) (com base na média de >=3 leituras de PA obtidas de >=2 medições); crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva dentro de 6 meses antes da primeira dose.

12. Pacientes com alergia conhecida ao produto médico experimental ou a qualquer excipiente, ou com reação alérgica grave a outros anticorpos monoclonais;

13. Receber os seguintes medicamentos ou terapias antes da primeira dose do produto médico experimental:

1. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia experimental (biópsia de tecido necessária para diagnóstico e cateter central de inserção periférica [PICC] ou implantação de porta de infusão são permitidos).
2. Terapia antitumoral (incluindo quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia com citocinas ou terapia biológica, etc.) com 28 dias antes da primeira dose do produto médico experimental;
3. Participação em outros estudos de intervenção até 28 dias antes da primeira dose do produto médico experimental;
4. Tratamento com um medicamento imunoestimulante sistêmico (incluindo, entre outros, interferon ou IL-2) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento experimental (o que for mais longo) antes da primeira dose do produto médico experimental;

5. Tratamento de um corticosteroide sistêmico (> 10 mg/dia de prednisona ou medicamento equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e medicamentos antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) em 14 dias antes da primeira dose da terapia experimental;

   o São permitidos corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios;

   • Os pacientes que recebem um agente imunossupressor sistêmico agudo de baixa dose (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea ou medicação preventiva antes da administração de Cetuximabe) podem ser inscritos após discussão e aprovação do monitor médico;
   • Os pacientes que precisam de avaliação inicial e de acompanhamento do tumor por RM/TC podem usar profilaxia com esteróides se tiverem reações alérgicas anteriores a meios de contraste intravenosos.
   • São permitidos corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) para hipotensão ortostática e corticosteroides em baixas doses para tratamento de manutenção da insuficiência adrenocortical;
6. Tratamento de antibioticoterapia oral ou endovenosa (exceto uso preventivo de antibióticos) com 14 d antes da primeira dose da terapia experimental;
7. Vacinação de qualquer vacina viva (por exemplo, vacina contra doenças infecciosas, como vacina contra influenza ou vacina contra varicela, etc.) dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto médico experimental;

14. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular relacionada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, síndrome múltipla esclerose, vasculite, glomerulonefrite;

1. Pacientes com hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de reposição de hormônio tireoidiano são elegíveis;
2. Os pacientes com diabetes tipo 1 controlados após receberem um regime estável de insulina são elegíveis para este estudo;

15. História conhecida de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;

16. Infecção grave (grau NCI-CTCAE >2) dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia experimental, por exemplo, pneumonia grave que requer hospitalização, bacteremia ou complicações de infecção, etc.

17. Infecção ativa, incluindo, entre outros, tuberculose (diagnóstico clínico incluindo história clínica, exame físico e achados de imagem e triagem de TB de acordo com a rotina médica local), hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpo HIV positivo);

1. Os pacientes que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg+) e/ou anticorpo core da hepatite B (HBcAb+) devem ser submetidos ao teste de ácido desoxirribonucléico (HBV DNA) do vírus da hepatite B. Se o número de cópias do DNA do HBV for ˂1000 cps/mL ou
2. Os pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV Ab+) devem fazer um teste de HCV RNA e são elegíveis para este estudo somente se forem negativos para HCV RNA (definido como abaixo do limite inferior de valor detectável no local da pesquisa);

18. Fibrose pulmonar idiopática, pneumonia induzida por drogas, pneumonia organizada (ou seja, bronquiolite obliterante), pneumonia por radiação clinicamente sintomática ou pneumonia ativa, ou aquelas que requerem terapia com esteroides, ou outras doenças pulmonares moderadas a graves que influenciam seriamente a função pulmonar.

19. Pacientes com outros distúrbios físicos ou mentais graves ou anormalidades nos exames laboratoriais, ou alcoolismo ou abuso de drogas, etc., que possam aumentar o risco de participação no estudo, influenciar a adesão ao tratamento ou interferir nos resultados do estudo ou outros condições que não são adequadas para a participação no estudo, conforme julgado pelo investigador