Uno studio sull'iniezione di Toripalimab (JS001) + Cetuximab nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo avanzato

Criteri di inclusione: 1. I pazienti partecipano volontariamente a questo studio dopo il pieno consenso informato e firmano un modulo di consenso informato scritto; 2. Età >=18 a

5.Fase II coorte B:

1. Nessun precedente trattamento sistemico per malattia recidivante o metastatica. Recidiva o metastasi oltre 6 mesi dopo la fine del trattamento se precedentemente trattati con terapia sistemica come parte del trattamento locale.
2. Sono richiesti campioni di tessuto tumorale qualificati con espressione positiva di PD-L1 (definita come Combined Positive Score (CPS) ≥ 1) analizzati dal laboratorio centrale.

6. Tutte le reazioni tossiche acute derivanti da precedente terapia antitumorale, procedure chirurgiche o radioterapia, ecc., vengono ridotte ai Gradi 0-1 (in conformità con NCI-CTCAE versione 5.0) o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione. La perdita di capelli o la pigmentazione, o altre tossicità che non comporterebbero rischi per la sicurezza dei soggetti e non influenzerebbero la compliance, come ritenuto dall'investigatore, sono escluse.

7. Possono essere forniti campioni di tumori precedenti o campioni di biopsia di tessuto tumorale fresco.

8 Per i soggetti con cancro orofaringeo, può essere fornito un rapporto di test preliminare per HPV16 o campioni di tessuto tumorale idonei per testare lo stato HPV.

9. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione RECIST 1.1;

10 Pazienti con aspettativa di vita >=12 settimane;

11. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 punto;

12. Buon livello di funzionalità degli organi:

Sistema organo Lab Valore

Ematologia (nessuna trasfusione di sangue o fattore stimolante le colonie o altra correzione del farmaco entro 14 giorni prima della prima dose di studio)

Conta dei neutrofili ≥1,5×10^9/L

Conta piastrinica ≥100×10^9/L

Emoglobina ≥90 g/L

Funzione renale

Siero di creatinina

Funzione epatica

bilirubina totale

ALT/AST

Albumina (nessuna infusione di prodotto a base di albumina nei 14 giorni precedenti la prima dose del medicinale sperimentale)≥30 g/L

Funzione di coagulazione

Rapporto internazionale normalizzato (INR)

Tempo di protrombina (PT)

Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)

13. Entro 72 ore prima della prima dose, le donne in età fertile devono confermare che il test di gravidanza su siero è negativo e accettare di adottare misure contraccettive efficaci durante l'uso del medicinale sperimentale e per 5 mesi dopo l'ultima dose. Una donna in età fertile in questo Protocollo è definita come una donna sessualmente matura che:

1) Nessuna isterectomia o ovariectomia bilaterale, 2) La menopausa spontanea non dura per 24 mesi consecutivi (l'amenorrea dopo il trattamento del cancro non esclude la fertilità) (cioè, mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante l'uso del prodotto medico sperimentale e per 5 mesi dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

1. Cancro rinofaringeo o carcinoma delle ghiandole salivari confermato istologicamente o citologicamente, o altro carcinoma a cellule non squamose (ad esempio, adenocarcinoma, sarcoma o carcinoma misto) o carcinoma a cellule squamose metastatico con sede primaria sconosciuta.
2. Pazienti con lesione necrotica, a rischio di emorragia maggiore secondo il giudizio dello sperimentatore.
3. Ricezione precedente di altri inibitori del checkpoint immunitario/farmaci che agiscono sulla via del checkpoint immunitario/altri farmaci che agiscono sulla costimolazione delle cellule T (ad esempio: anticorpo PD-1/PD-L1 o anticorpo CTLA-4);
4. Precedente trattamento dell'inibitore dell'EGFR (compresa la terapia di sensibilizzazione alla radioterapia);
5. - Diagnosi di altri tumori maligni entro 5 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle o del carcinoma a cellule squamose, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma in situ della cervice o del carcinoma in situ della mammella che possono essere curati mediante terapia locale
6. Metastasi esistenti incontrollabili o sintomatiche attive del sistema nervoso centrale (SNC), che possono essere caratterizzate da sintomi clinici, edema cerebrale, compressione del midollo spinale, meningite cancerosa, malattia della pia madre e/o crescita progressiva;

1) Possono essere arruolati pazienti con compressione midollare asintomatica indicata radiologicamente, se giudicati stabili dallo specialista e che non necessitano attualmente di trattamento; 2) Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento per metastasi del SNC e sono diventati stabili per >=4 settimane come indicato radiologicamente nel periodo di screening e hanno interrotto la terapia ormonale sistemica (prednisone a una dose >10 mg/die o un ormone equivalente) per > =4 settimane prima della prima dose della terapia sperimentale possono essere arruolate;

7. Idrotorace scarsamente controllato, idrope addominale o versamento pericardico;

8. Grado esistente >=2 (secondo NCI-CTCAE 5.0) neuropatia periferica o perdita dell'udito;

9. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento;

10. Nei seguenti casi entro 6 mesi prima della prima dose: infarto del miocardio, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca di grado NYHA >=2, aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica;

Nota: i pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono essere trattati con un regime medico stabile ottimizzato a discrezione del medico curante, con la consultazione di un cardiologo, in quanto adeguata;

11. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica (PA) >=160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >=100 mmHg) (basata sulla media di >=3 letture della PA ottenute da >=2 misurazioni); crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva nei 6 mesi precedenti la prima dose.

12. Pazienti con allergia nota al prodotto medico sperimentale oa qualsiasi eccipiente, o con grave reazione allergica ad altri anticorpi monoclonali;

13. Ricezione dei seguenti farmaci o terapie prima della prima dose del prodotto medico sperimentale:

1. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della prima dose della terapia sperimentale (biopsia tissutale necessaria per la diagnosi e catetere centrale inserito in modo periferico [PICC] o impianto della porta di infusione sono consentiti).
2. Terapia antitumorale (incluse chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia con citochine o terapia biologica, ecc.) con 28 giorni prima della prima dose del medicinale sperimentale;
3. Partecipazione ad altri studi di intervento entro 28 giorni prima della prima dose del medicinale sperimentale;
4. Trattamento con un farmaco immunostimolante sistemico (incluso ma non limitato a interferone o IL-2) entro 14 giorni o 5 emivite del medicinale sperimentale (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose del medicinale sperimentale;

5. Trattamento di un corticosteroide sistemico (> 10 mg/die di prednisone o farmaco equivalente) o di altri farmaci immunosoppressori sistemici (compresi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e farmaci anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 14 giorni prima della prima dose della terapia sperimentale;

   o Sono consentiti corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori;

   • I pazienti che ricevono un agente immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio (ad esempio, una singola dose di desametasone per la nausea o un farmaco preventivo prima della somministrazione di Cetuximab) possono essere arruolati dopo discussione e approvazione da parte del monitor medico;
   • I pazienti che necessitano di una valutazione del tumore al basale e al follow-up con RM/TC possono utilizzare la profilassi steroidea se hanno precedenti reazioni allergiche ai mezzi di contrasto per via endovenosa.
   • Sono consentiti i corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, i mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) per l'ipotensione ortostatica e i corticosteroidi a basso dosaggio per il trattamento di mantenimento dell'insufficienza surrenalica;
6. Trattamento della terapia antibiotica orale o endovenosa (tranne l'uso preventivo di antibiotici) con 14 giorni prima della prima dose della terapia sperimentale;
7. Vaccinazione di qualsiasi vaccino vivo (ad es. vaccino contro malattie infettive, come vaccino influenzale o vaccino contro la varicella, ecc.) entro 28 giorni prima della prima dose del medicinale sperimentale;

14. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare correlata alla sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre, multiplo sclerosi, vasculite, glomerulonefrite;

1. Sono ammissibili i pazienti con ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di sostituzione dell'ormone tiroideo;
2. I pazienti con diabete di tipo 1 controllati dopo aver ricevuto un regime insulinico stabile sono eleggibili per questo studio;

15. Storia nota di trapianto allogenico di organi o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche;

16. Infezione grave (grado NCI-CTCAE >2) entro 28 giorni prima della prima dose della terapia sperimentale, ad es. polmonite grave che richiede ospedalizzazione, batteriemia o complicanze infettive, ecc.

17. Infezione attiva, inclusa ma non limitata alla tubercolosi (diagnosi clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati di imaging e screening della tubercolosi secondo la routine medica locale), epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpo HIV positivo);

1. I pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg+) e/o per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb+) devono sottoporsi al test dell'acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV DNA). Se il numero di copie del DNA dell'HBV è ˂1000 cps/mL o
2. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab+) devono sottoporsi a un test per l'RNA dell'HCV e sono idonei per questo studio solo se sono negativi per l'RNA dell'HCV (definito come inferiore al limite inferiore del valore rilevabile presso il sito di ricerca);

18. Fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (es. bronchiolite obliterante), polmonite da radiazioni clinicamente sintomatica o polmonite attiva, o quelle che richiedono terapia steroidea, o altre malattie polmonari da moderate a gravi che influenzano seriamente la funzione polmonare.

19. Pazienti con altri gravi disturbi fisici o mentali esistenti o anomalie dei test di laboratorio, o alcolismo o abuso di droghe, ecc., che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio, influenzare la compliance al trattamento o interferire con i risultati dello studio, o altro condizioni che non sono adatte per la partecipazione allo studio, come giudicato dallo sperimentatore