En studie av Toripalimab-injeksjon (JS001) + Cetuximab i behandling av avansert plateepitelkreft i hode og nakke

Inklusjonskriterier: 1. Pasienter deltar frivillig i denne studien etter fullt informert samtykke og signerer et skriftlig informert samtykkeskjema; 2. Alder >=18 til

5. Fase II-kohort B:

1. Ingen tidligere systemisk behandling for residiverende eller metastatisk sykdom. Tilbakefall eller metastasering mer enn 6 måneder etter avsluttet behandling hvis tidligere behandlet med systemisk terapi som del av lokal behandling.
2. Kvalifiserte tumorvevsprøver med positiv PD-L1-ekspresjon (definert som Combined Positive Score (CPS) ≥ 1) testet av sentrallaboratoriet kreves.

6. Alle akutte toksiske reaksjoner fra tidligere antitumorterapi, kirurgiske prosedyrer eller strålebehandling, etc., er lettet til grad 0-1 (i samsvar med NCI-CTCAE versjon 5.0) eller til nivået spesifisert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene. Hårtap eller pigmentering, eller andre toksisiteter som ikke vil føre til sikkerhetsrisiko for forsøkspersonene og som ikke vil påvirke overholdelse, som vurderes av etterforskeren, er utelukket.

7. Tidligere tumorprøver eller friske tumorvevsbiopsiprøver kan leveres.

8 For personer med orofaryngeal kreft kan en tidligere testrapport for HPV16 gis, eller kvalifiserte tumorvevsprøver gis for å teste HPV-status.

9. Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 vurderingskriterier;

10 Pasienter med forventet levealder >=12 uker;

11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore 0-1 poeng;

12. Godt organfunksjonsnivå:

Systemorgan Lab Verdi

Hematologi (ingen blodoverføring eller kolonistimulerende faktor eller annen medikamentkorreksjon innen 14 dager før første studiedose)

Nøytrofiltall ≥1,5×10^9/L

Blodplateantall ≥100×10^9/L

Hemoglobin ≥90 g/L

Nyrefunksjon

Serum kreatinin

Leverfunksjon

totalt bilirubin

ALT/AST

Albumin (ingen infusjon av albuminprodukt med 14 dager før første dose av det medisinske undersøkelsesproduktet) ≥30g/L

Koagulasjonsfunksjon

Internasjonalt normalisert forhold (INR)

Protrombintid (PT)

Aktivert delvis tromboplastintid (aPTT)

13. Innen 72 timer før den første dosen må kvinner i fertil alder bekrefte at serumgraviditetstesten er negativ og samtykke i å ta effektive prevensjonstiltak under bruk av det medisinske undersøkelsesproduktet og i 5 måneder etter siste dose. En kvinne i fertil alder i denne protokollen er definert som en kjønnsmoden kvinne som:

1) Ingen hysterektomi eller bilateral ooforektomi, 2) Spontan overgangsalder varer ikke i 24 påfølgende måneder (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fertilitet) (dvs. menstruasjon når som helst innen de foregående 24 påfølgende månedene).

Mannlige pasienter med partnere i fertil alder må godta å bruke effektiv prevensjon under bruk av det medisinske undersøkelsesproduktet og i 5 måneder etter siste dose.

Ekskluderingskriterier:

1. Nasofaryngeal kreft eller spyttkjertelkreft bekreftet histologisk eller cytologisk, eller annen ikke-plateepitelkreft (f.eks. adenokarsinom, sarkom eller blandet kreft), eller metastatisk plateepitelkreft med ukjent primært sted.
2. Pasienter med nekrotisk lesjon, med risiko for større blødninger, vurdert av utrederen.
3. Tidligere mottak av andre immunkontrollpunkthemmere/legemidler som virker på immunkontrollpunktveien/andre legemidler som virker på T-cellekostimulering (f.eks.: PD-1/PD-L1-antistoff eller CTLA-4-antistoff);
4. Tidligere behandling av EGFR-hemmer (inkludert stråleterapi sensibiliseringsterapi);
5. Diagnostisert med andre maligniteter innen 5 år før studiestart, bortsett fra basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom, overfladisk blærekreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller karsinom in situ i brystet som kan kureres ved lokal terapi
6. Eksisterende ukontrollerbar eller symptomatisk aktiv metastase i sentralnervesystemet (CNS), som kan være preget av kliniske symptomer, cerebralt ødem, ryggmargskompresjon, kreftmeningitt, pia mater-sykdom og/eller progressiv vekst;

1) Pasienter med asymptomatisk ryggmargskompresjon indisert radiologisk kan bli registrert, hvis de vurderes som stabile av spesialisten og ikke krever behandling for øyeblikket; 2) Pasienter som tidligere har fått behandling for CNS-metastaser, og blitt stabile i >=4 uker som indisert radiologisk i screeningsperioden, og stoppet systemisk hormonbehandling (prednison i dose >10 mg/d eller tilsvarende hormon) for > =4 uker før den første dosen av undersøkelsesterapien kan inkluderes;

7. Dårlig kontrollert hydrothorax, hydrops abdominis eller perikardial effusjon;

8. Eksisterende grad >=2 (i samsvar med NCI-CTCAE 5.0) perifer nevropati eller hørselstap;

9. Gravide eller ammende kvinnelige forsøkspersoner;

10. I følgende tilfeller innen 6 måneder før første dose: Hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, NYHA-grad >=2 hjertesvikt, klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt;

Merk: Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % må behandles med et optimalisert stabilt medisinsk regime etter den behandlende legens skjønn, med konsultasjon med en kardiolog, som passende;

11. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk (BP) >=160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >=100 mmHg) (basert på gjennomsnittet av >=3 BP-avlesninger oppnådd fra >=2 målinger); hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati innen 6 måneder før første dose.

12. Pasienter med kjent allergi mot det medisinske undersøkelsesproduktet eller ethvert hjelpestoff, eller med alvorlig allergisk reaksjon mot andre monoklonale antistoffer;

13. Motta følgende medikamenter eller terapier før første dose med medisinsk produkt:

1. Større kirurgi innen 28 dager før den første dosen av undersøkelsesterapien (vevsbiopsi kreves for diagnose, og pierifert innsatt sentralkateter [PICC] eller infusjonsportimplantasjon er tillatt).
2. Antitumorterapi (inkludert kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, cytokinterapi eller biologisk terapi, etc.) med 28 dager før den første dosen av det medisinske undersøkelsesproduktet;
3. Deltakelse i andre intervensjonsstudier innen 28 dager før den første dosen av det medisinske undersøkelsesproduktet;
4. Behandling med et systemisk immunstimulerende legemiddel (inkludert men ikke begrenset til interferon eller IL-2) innen 14 dager eller 5 halveringstider av undersøkelsesmedisinen (det som er lengst) før den første dosen av undersøkelsesmedisinen;

5. Behandling av et systemisk kortikosteroid (> 10 mg/d prednison eller tilsvarende legemiddel) eller andre systemiske immunsuppressive legemidler (inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og legemidler mot tumornekrosefaktor [anti-TNF]) innen 14 dager før den første dosen av undersøkelsesterapien;

   o Aktuelle, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider er tillatt;

   • Pasienter som får et akutt lavdose systemisk immunsuppressivt middel (f.eks. en enkeltdose deksametason mot kvalme, eller forebyggende medisiner før administrering av Cetuximab) kan registreres etter diskusjon med og godkjenning av den medisinske monitoren;
   • Pasienter som trenger baseline og oppfølging av MR/CT-tumorvurdering kan bruke steroidprofylakse hvis de har tidligere allergiske reaksjoner på intravenøse kontrastmidler.
   • Inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for ortostatisk hypotensjon, og lavdose kortikosteroider for vedlikeholdsbehandling av binyrebarksvikt er tillatt;
6. Behandling av oral eller intravenøs antibiotikabehandling (unntatt forebyggende bruk av antibiotika) med 14 dager før den første dosen av forsøksbehandlingen;
7. Vaksinasjon av enhver levende vaksine (f.eks. vaksine mot infeksjonssykdommer, slik som influensavaksine eller varicellavaksine, etc.) innen 28 dager før den første dosen av det medisinske undersøkelsesproduktet;

14. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipidsyndrom-relatert vaskulær trombose, Wegeners granulomatose, Sjogren's granulomatose, Sjogren's multipelsyndrom sklerose, vaskulitt, glomerulonefritt;

1. Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskhormonerstatning er kvalifisert;
2. Pasienter med type 1 diabetes som er kontrollert etter å ha mottatt et stabilt insulinregime er kvalifisert for denne studien;

15. Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;

16. Alvorlig infeksjon (NCI-CTCAE grad >2) innen 28 dager før den første dosen av forsøksbehandlingen, f.eks. alvorlig lungebetennelse som krever sykehusinnleggelse, bakteriemi eller infeksjonskomplikasjoner, etc.

17. Aktiv infeksjon, inkludert, men ikke begrenset til, tuberkulose (klinisk diagnose inkludert klinisk historie, fysisk undersøkelse og bildediagnostikk, og TB-screening i henhold til lokal medisinsk rutine), hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV-antistoffpositivt);

1. Pasienter som er positive for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg+) og/eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb+) må gjennomgå hepatitt B-virus deoksyribonukleinsyre (HBV DNA) test. Hvis HBV DNA-kopinummer er ˂1000 cps/mL eller
2. Pasienter som er positive for hepatitt C-antistoff (HCV Ab+) må ha en HCV RNA-test og er kun kvalifisert for denne studien hvis de er negative for HCV RNA (definert som under den nedre grensen for påvisbar verdi på forskningsstedet);

18. Idiopatisk lungefibrose, medikamentindusert lungebetennelse, organisert lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans), klinisk symptomatisk strålingspneumoni eller aktiv lungebetennelse, eller de som krever steroidbehandling, eller andre moderate til alvorlige lungesykdommer som påvirker lungefunksjonen alvorlig.

19. Pasienter med eksisterende andre alvorlige fysiske eller psykiske lidelser eller laboratorieprøveavvik, eller alkoholisme eller narkotikamisbruk, etc., som kan øke risikoen for deltakelse i studien, påvirke etterlevelse av behandlingen, eller forstyrre studieresultatene, eller andre forhold som ikke er egnet for deltakelse i studien, vurdert av utrederen