Badanie iniekcji toripalimabu (JS001) + cetuksymabu w leczeniu zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi

Kryteria włączenia: 1. Pacjenci dobrowolnie uczestniczą w tym badaniu po wyrażeniu pełnej świadomej zgody i podpisaniu pisemnego formularza świadomej zgody; 2. Wiek >=18 do

5. Faza II kohorta B:

1. Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego choroby nawrotowej lub przerzutowej. Nawrót lub przerzuty po ponad 6 miesiącach od zakończenia leczenia, jeśli wcześniej leczono terapią systemową w ramach leczenia miejscowego.
2. Wymagane są kwalifikowane próbki tkanki nowotworowej z dodatnią ekspresją PD-L1 (zdefiniowaną jako Combined Positive Score (CPS) ≥ 1) zbadane przez laboratorium centralne.

6. Wszystkie ostre reakcje toksyczne wywołane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, zabiegami chirurgicznymi lub radioterapią itp. ustępują do stopnia 0-1 (zgodnie z NCI-CTCAE wersja 5.0) lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia. Wypadanie włosów lub pigmentacja lub inne toksyczności, które nie stanowią zagrożenia dla uczestników i nie wpływają na przestrzeganie zaleceń, w ocenie badacza, są wykluczone.

7. Można dostarczyć wcześniejsze próbki guza lub świeże próbki z biopsji tkanki guza.

8 W przypadku pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła można przedstawić raport z wcześniejszego badania w kierunku HPV16 lub odpowiednie próbki tkanki nowotworowej w celu zbadania statusu HPV.

9. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami oceny RECIST 1.1;

10 pacjentów z oczekiwaną długością życia >=12 tygodni;

11. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 punkt;

12. Dobry poziom funkcji narządów:

Wartość laboratoryjna narządów systemowych

Hematologia (brak transfuzji krwi lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii lub innej korekty leku w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badaną)

Liczba neutrofilów ≥1,5×10^9/l

Liczba płytek krwi ≥100×10^9/l

Hemoglobina ≥90 g/l

Funkcja nerki

Kreatynina w surowicy

Czynność wątroby

bilirubina całkowita

ALAT/AST

Albumina (bez wlewu produktu albuminowego na 14 dni przed pierwszą dawką badanego produktu leczniczego) ≥30 g/L

Funkcja krzepnięcia

Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)

Czas protrombinowy (PT)

Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT)

13. W ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki, kobiety w wieku rozrodczym muszą potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas stosowania badanego produktu leczniczego i przez 5 miesięcy po ostatniej dawce. Kobieta w wieku rozrodczym w niniejszym Protokole jest zdefiniowana jako dojrzała płciowo kobieta, która:

1) Brak histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników, 2) Samoistna menopauza nie trwa 24 kolejnych miesięcy (brak miesiączki po leczeniu onkologicznym nie wyklucza płodności) (tj. miesiączka w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas stosowania badanego produktu leczniczego i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak nosogardzieli lub rak ślinianek potwierdzony histologicznie lub cytologicznie lub inny rak niepłaskonabłonkowy (np. gruczolakorak, mięsak lub rak mieszany) lub rak płaskonabłonkowy z przerzutami o nieznanej lokalizacji pierwotnej.
2. Pacjenci ze zmianami martwiczymi, zagrożeni poważnym krwotokiem w ocenie badacza.
3. Wcześniejsze przyjmowanie innych inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego/leków działających na szlak immunologicznych punktów kontrolnych/innych leków działających na kostymulację limfocytów T (np. przeciwciało PD-1/PD-L1 lub przeciwciało CTLA-4);
4. wcześniejsze leczenie inhibitorem EGFR (w tym radioterapia uczulająca);
5. Zdiagnozowano inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy lub raka in situ piersi, który można wyleczyć za pomocą terapii miejscowej
6. Istniejące niekontrolowane lub objawowe aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które mogą charakteryzować się objawami klinicznymi, obrzękiem mózgu, uciskiem na rdzeń kręgowy, nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, chorobą oponową i/lub postępującym wzrostem;

1) Chorzy z bezobjawowym uciskiem rdzenia kręgowego wskazanym radiologicznie mogą zostać włączeni do badania, jeśli zostaną uznani przez specjalistę za stabilnych i niewymagających obecnie leczenia; 2) Pacjenci, u których wcześniej leczono przerzuty do OUN i ustabilizowali się na >=4 tyg., jak wskazano radiologicznie w okresie skriningowym, i zaprzestali ogólnoustrojowej terapii hormonalnej (prednizon w dawce >10 mg/d lub hormon równoważny) na > = 4 tygodnie przed pierwszą dawką terapii eksperymentalnej można włączyć;

7. Źle kontrolowany płyn opłucnowy, obrzęk brzucha lub wysięk osierdziowy;

8. Istniejący stopień >=2 (zgodnie z NCI-CTCAE 5.0) neuropatia obwodowa lub utrata słuchu;

9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;

10. W następujących przypadkach w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca >=2. stopnia wg NYHA, klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu lub objawowa zastoinowa niewydolność serca;

Uwaga: Pacjenci z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory < 50% muszą być leczeni optymalnym, stabilnym schematem leczenia według uznania lekarza prowadzącego, po konsultacji z kardiologiem, odpowiedni;

11. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe (BP) >=160 mmHg i/lub rozkurczowe >=100 mmHg) (na podstawie średniej >=3 odczytów BP uzyskanych z >=2 pomiarów); przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

12. Pacjenci ze stwierdzoną alergią na badany produkt leczniczy lub jakąkolwiek substancję pomocniczą lub z poważną reakcją alergiczną na inne przeciwciała monoklonalne;

13. Przyjmowanie następujących leków lub terapii przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu medycznego:

1. Większy zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki terapii eksperymentalnej (do rozpoznania wymagana jest biopsja tkanki i wszczepienie cewnika centralnego pieriferalnie [PICC] lub portu infuzyjnego).
2. Terapia przeciwnowotworowa (w tym chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia cytokinami lub terapia biologiczna itp.) z 28 dniami przed pierwszą dawką badanego produktu leczniczego;
3. Udział w innych badaniach interwencyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu leczniczego;
4. Leczenie ogólnoustrojowym lekiem immunostymulującym (w tym między innymi interferonem lub IL-2) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania badanego produktu leczniczego (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu leczniczego;

5. Leczenie ogólnoustrojowym kortykosteroidem (> 10 mg/dobę prednizonu lub lekiem równoważnym) lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami przeciwnowotworowymi czynnika martwicy [anty-TNF]) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanej terapii;

   o Dozwolone są miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewne kortykosteroidy;

   • Pacjenci otrzymujący doraźnie małą dawkę ogólnoustrojowego środka immunosupresyjnego (np. pojedyncza dawka deksametazonu na nudności lub lek zapobiegawczy przed podaniem cetuksymabu) mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez monitora medycznego;
   • Pacjenci, którzy wymagają wyjściowej i kontrolnej oceny guza MRI/CT, ​​mogą stosować profilaktykę sterydami, jeśli wcześniej mieli reakcje alergiczne na dożylne środki kontrastowe.
   • Dozwolone są wziewne kortykosteroidy w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon) w niedociśnieniu ortostatycznym oraz kortykosteroidy w małych dawkach w leczeniu podtrzymującym niewydolności kory nadnerczy;
6. Leczenie doustnej lub dożylnej antybiotykoterapii (z wyjątkiem profilaktycznego stosowania antybiotyków) 14 dni przed pierwszą dawką terapii eksperymentalnej;
7. Szczepienie jakąkolwiek żywą szczepionką (np. szczepionką przeciwko chorobom zakaźnym, taką jak szczepionka przeciw grypie lub szczepionka przeciw ospie wietrznej itp.) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu leczniczego;

14. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, mnoga stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych;

1. Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy przyjmujący stałą dawkę zastępczego hormonu tarczycy;
2. Do tego badania kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu 1, która jest kontrolowana po otrzymaniu stabilnej dawki insuliny;

15. Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych;

16. Ciężka infekcja (stopnia >2 wg NCI-CTCAE) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii, np. ciężkie zapalenie płuc wymagające hospitalizacji, bakteriemia lub powikłania infekcji itp.

17. Aktywna infekcja, w tym między innymi gruźlica (diagnoza kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań obrazowych oraz badania przesiewowe w kierunku gruźlicy zgodnie z lokalną rutyną medyczną), wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (pozytywne przeciwciała HIV);

1. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg+) i/lub przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb+) muszą przejść test kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA HBV) wirusa zapalenia wątroby typu B. Jeśli liczba kopii HBV DNA wynosi ˂1000 cps/mL lub
2. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV Ab+) muszą przejść test HCV RNA i kwalifikują się do tego badania tylko wtedy, gdy mają ujemny wynik HCV RNA (zdefiniowany jako poniżej dolnej granicy wykrywalności w ośrodku badawczym);

18. Idiopatyczne zwłóknienie płuc, polekowe zapalenie płuc, zorganizowane zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików), klinicznie objawowe popromienne zapalenie płuc lub aktywne zapalenie płuc lub wymagające leczenia sterydami lub inne umiarkowane lub ciężkie choroby płuc poważnie wpływające na czynność płuc.

19. Pacjenci z istniejącymi innymi poważnymi zaburzeniami fizycznymi lub psychicznymi lub nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych, alkoholizmem, nadużywaniem narkotyków itp., które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu, wpływać na przestrzeganie leczenia lub wpływać na wyniki badania lub inne warunków, które według oceny badacza nie są odpowiednie do udziału w badaniu