Une étude sur l'injection de toripalimab (JS001) + cetuximab dans le traitement du cancer épidermoïde avancé de la tête et du cou

Critères d'inclusion： 1. Les patients participent volontairement à cette étude après avoir donné leur consentement éclairé et signé un formulaire de consentement éclairé écrit ; 2. Âge >=18 à

5.Cohorte B de phase II :

1. Aucun traitement systémique antérieur pour une maladie en rechute ou métastatique. Rechute ou métastase plus de 6 mois après la fin du traitement en cas de traitement antérieur par thérapie systémique dans le cadre d'un traitement local.
2. Des échantillons de tissus tumoraux qualifiés avec une expression positive de PD-L1 (définie comme un score positif combiné (CPS) ≥ 1) testés par le laboratoire central sont requis.

6. Toutes les réactions toxiques aiguës d'un traitement antitumoral antérieur, d'interventions chirurgicales ou de radiothérapie, etc., sont soulagées aux grades 0-1 (conformément à la version 5.0 du NCI-CTCAE) ou au niveau spécifié dans les critères d'inclusion/exclusion. La perte de cheveux ou la pigmentation, ou d'autres toxicités qui n'entraîneraient pas de risque pour la sécurité des sujets et n'influenceraient pas l'observance, telles que considérées par l'investigateur, sont exclues.

7. Des échantillons de tumeurs antérieures ou des échantillons de biopsie de tissu tumoral frais peuvent être fournis.

8 Pour les sujets atteints d'un cancer de l'oropharynx, un rapport de test préalable pour le VPH16 peut être fourni, ou des échantillons de tissus tumoraux éligibles sont fournis pour tester le statut du VPH.

9. Au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation RECIST 1.1 ;

10 patients avec une espérance de vie >=12 semaines ;

11. Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 point ;

12. Bon niveau de fonctionnement des organes :

Organe du système Lab Value

Hématologie (pas de transfusion sanguine ou de facteur de stimulation des colonies ou autre correction médicamenteuse dans les 14 jours précédant la première dose d'étude)

Numération des neutrophiles ≥1,5×10^9/L

Numération plaquettaire ≥100×10^9/L

Hémoglobine ≥90 g/L

Fonction rénale

Créatinine sérique

Fonction hépatique

bilirubine totale

ALT/AST

Albumine (pas de perfusion de produit d'albumine dans les 14 jours précédant la première dose du produit médical expérimental) ≥ 30 g/L

Fonction de coagulation

Ratio international normalisé (INR)

Temps de prothrombine (PT)

Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)

13. Dans les 72 h précédant la première dose, pour les femmes en âge de procréer, doivent confirmer que le test de grossesse sérique est négatif et accepter d'adopter des mesures contraceptives efficaces pendant l'utilisation du produit médical expérimental et pendant 5 mois après la dernière dose. Dans le présent protocole, une femme en âge de procréer est définie comme une femme sexuellement mature qui :

1) Pas d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, 2) La ménopause spontanée ne dure pas 24 mois consécutifs (l'aménorrhée après un traitement contre le cancer n'exclut pas la fertilité) (c'est-à-dire, menstruation à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

Les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'utilisation du produit médical expérimental et pendant 5 mois après la dernière dose.

Critère d'exclusion:

1. Cancer du nasopharynx ou cancer des glandes salivaires confirmé histologiquement ou cytologiquement, ou autre cancer non épidermoïde (par exemple, adénocarcinome, sarcome ou cancer mixte), ou cancer épidermoïde métastatique avec siège primitif inconnu.
2. Patients présentant une lésion nécrotique, à risque d'hémorragie majeure selon le jugement de l'investigateur.
3. Recevant précédemment d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire/médicaments agissant sur la voie du point de contrôle immunitaire/autres médicaments agissant sur la costimulation des lymphocytes T (par exemple : anticorps PD-1/PD-L1 ou anticorps CTLA-4 );
4. Traitement antérieur de l'inhibiteur de l'EGFR (y compris la thérapie de sensibilisation à la radiothérapie );
5. Diagnostiqué avec d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant l'entrée à l'étude, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome épidermoïde, du cancer superficiel de la vessie, du carcinome in situ du col de l'utérus ou du carcinome in situ du sein qui peut être guéri par une thérapie locale
6. Métastases actives incontrôlables ou symptomatiques existantes du système nerveux central (SNC), pouvant être caractérisées par des symptômes cliniques, un œdème cérébral, une compression de la moelle épinière, une méningite cancéreuse, une maladie de la pie-mère et/ou une croissance progressive ;

1) Les patients présentant une compression médullaire asymptomatique indiquée radiologiquement peuvent être inclus, s'ils sont évalués comme stables par le spécialiste et ne nécessitant aucun traitement actuellement ; 2) Patients ayant déjà reçu un traitement pour des métastases du SNC, et devenus stables pendant >= 4 semaines comme indiqué radiologiquement dans la période de dépistage, et ayant arrêté l'hormonothérapie systémique (prednisone à une dose > 10 mg/j ou une hormone équivalente) pendant > = 4 semaines avant la première dose du traitement expérimental peuvent être inscrits ;

7. Hydrothorax mal contrôlé, hydrops abdominis ou épanchement péricardique ;

8. Grade existant > = 2 (conformément à la norme NCI-CTCAE 5.0) neuropathie périphérique ou perte auditive ;

9. Sujets féminins enceintes ou allaitantes ;

dix. Dans les cas suivants dans les 6 mois précédant la première dose : infarctus du myocarde, angor grave/instable, insuffisance cardiaque de grade NYHA > 2, arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique ;

Remarque : Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent être traités avec un régime médical stable optimisé à la discrétion du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue, comme approprié;

11. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique (TA) >=160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique >=100 mmHg) (sur la base de la moyenne de >=3 lectures de la PA obtenues à partir de >=2 mesures) ; crise hypertensive ou encéphalopathie hypertensive dans les 6 mois précédant la première dose.

12. Patients présentant une allergie connue au produit médical expérimental ou à tout excipient, ou présentant une réaction allergique grave à d'autres anticorps monoclonaux ;

13. Recevoir les médicaments ou thérapies suivants avant la première dose de produit médical expérimental :

1. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose du traitement expérimental (la biopsie tissulaire requise pour le diagnostic et l'implantation d'un cathéter central à insertion périphérique [PICC] ou d'un orifice de perfusion sont autorisés).
2. Thérapie antitumorale (y compris chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie par cytokines ou thérapie biologique, etc.) avec 28 jours avant la première dose du produit médical expérimental ;
3. Participation à d'autres études d'intervention dans les 28 jours précédant la première dose du produit médical expérimental ;
4. Traitement avec un médicament immunostimulant systémique (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron ou l'IL-2) dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental (selon la plus longue) avant la première dose du médicament expérimental ;

5. Traitement d'un corticostéroïde systémique (> 10 mg/j de prednisone ou médicament équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les médicaments contre le facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 14 jours avant la première dose du traitement expérimental ;

   o Les corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés sont autorisés ;

   • Les patients recevant un agent immunosuppresseur systémique aigu à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées ou un traitement préventif avant l'administration de cetuximab) peuvent être inscrits après discussion et approbation par le moniteur médical ;
   • Les patients qui ont besoin d'une évaluation initiale et de suivi des tumeurs par IRM/TDM peuvent utiliser une prophylaxie par stéroïdes s'ils ont déjà eu des réactions allergiques aux produits de contraste intraveineux.
   • Les corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, les minéralocorticoïdes (p.
6. Traitement d'antibiothérapie orale ou intraveineuse (sauf utilisation préventive d'antibiotiques) avec 14 jours avant la première dose du traitement expérimental ;
7. Vaccination de tout vaccin vivant (par exemple, vaccin contre les maladies infectieuses, comme le vaccin contre la grippe ou le vaccin contre la varicelle, etc.) dans les 28 jours précédant la première dose du produit médical expérimental ;

14. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire liée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, maladie multiple sclérose, vascularite, glomérulonéphrite;

1. Les patients atteints d'hypothyroïdie d'origine auto-immune recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de substitution sont éligibles ;
2. Les patients atteints de diabète de type 1 qui sont contrôlés après avoir reçu un régime d'insuline stable sont éligibles pour cette étude ;

15. Antécédents connus de greffe allogénique d'organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ;

16. Infection grave (grade NCI-CTCAE > 2) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement expérimental, par exemple, pneumonie grave nécessitant une hospitalisation, bactériémie ou complications infectieuses, etc.

17. Infection active, y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose (diagnostic clinique comprenant les antécédents cliniques, les résultats de l'examen physique et de l'imagerie, et le dépistage de la tuberculose selon la routine médicale locale), l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH positifs) ;

1. Les patients qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg+) et/ou l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb+) doivent subir un test de l'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (ADN du VHB). Si le nombre de copies d'ADN du VHB est ˂1000 cps/mL ou
2. Les patients positifs pour l'anticorps de l'hépatite C (VHC Ac +) doivent subir un test d'ARN du VHC et ne sont éligibles pour cette étude que s'ils sont négatifs pour l'ARN du VHC (défini comme étant inférieur à la limite inférieure de la valeur détectable au site de recherche);

18. Fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie d'origine médicamenteuse, pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante), pneumonie radique cliniquement symptomatique ou pneumonie active, ou celles nécessitant une corticothérapie, ou autres maladies pulmonaires modérées à sévères influençant sérieusement la fonction pulmonaire.

19. Patients présentant d'autres troubles physiques ou mentaux graves ou anomalies des tests de laboratoire, ou alcoolisme ou toxicomanie, etc., susceptibles d'augmenter le risque de participation à l'étude, d'influencer l'observance du traitement ou d'interférer avec les résultats de l'étude, ou d'autres conditions qui ne conviennent pas à la participation à l'étude, telles que jugées par l'investigateur