Eine Studie zur Toripalimab-Injektion (JS001) + Cetuximab bei der Behandlung von fortgeschrittenem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien: 1. Die Patienten nehmen freiwillig an dieser Studie nach vollständiger Einverständniserklärung teil und unterschreiben eine schriftliche Einverständniserklärung; 2. Alter >=18 bis

5. Phase-II-Kohorte B:

1. Keine vorherige systemische Behandlung bei rezidivierter oder metastasierter Erkrankung. Rückfall oder Metastasierung mehr als 6 Monate nach Behandlungsende, wenn zuvor eine systemische Therapie als Teil einer lokalen Behandlung durchgeführt wurde.
2. Qualifizierte Tumorgewebeproben mit positiver PD-L1-Expression (definiert als Combined Positive Score (CPS) ≥ 1), die vom Zentrallabor getestet wurden, sind erforderlich.

6. Alle akuten toxischen Reaktionen aufgrund vorheriger Antitumortherapie, chirurgischer Eingriffe oder Strahlentherapie usw. werden auf die Grade 0–1 (gemäß NCI-CTCAE Version 5.0) oder auf das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebene Ausmaß reduziert. Haarausfall oder Pigmentierung oder andere Toxizitäten, die nach Ansicht des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für die Probanden darstellen und die Compliance nicht beeinflussen würden, sind ausgeschlossen.

7. Frühere Tumorproben oder Biopsieproben von frischem Tumorgewebe können zur Verfügung gestellt werden.

8 Für Probanden mit Oropharynxkrebs kann ein vorheriger Testbericht für HPV16 bereitgestellt werden, oder geeignete Tumorgewebeproben werden bereitgestellt, um den HPV-Status zu testen.

9. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Bewertungskriterien von RECIST 1.1;

10 Patienten mit Lebenserwartung >=12 Wochen;

11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 Punkt;

12. Gutes Organfunktionsniveau:

Systemorgan-Laborwert

Hämatologie (keine Bluttransfusion oder Kolonie-stimulierender Faktor oder andere medikamentöse Korrektur innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studiendosis)

Neutrophilenzahl ≥1,5×10^9/L

Blutplättchenzahl ≥100×10^9/L

Hämoglobin ≥90 g/l

Nierenfunktion

Serumkreatinin

Leberfunktion

Gesamt-Bilirubin

ALT/AST

Albumin (keine Infusion des Albuminprodukts 14 Tage vor der ersten Dosis des Prüfpräparats) ≥ 30 g/l

Gerinnungsfunktion

Internationales normalisiertes Verhältnis (INR)

Prothrombinzeit (PT)

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)

13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis bestätigen, dass der Schwangerschaftstest im Serum negativ ist, und zustimmen, während der Anwendung des Prüfpräparats und für 5 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen. Eine Frau im gebärfähigen Alter wird in diesem Protokoll als eine geschlechtsreife Frau definiert, die:

1) Keine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie, 2) Spontane Menopause dauert nicht 24 aufeinanderfolgende Monate (Amenorrhö nach Krebsbehandlung schließt Fruchtbarkeit nicht aus) (d. h. Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb der vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monate).

Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, während der Anwendung des Prüfpräparats und für 5 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Nasopharynxkrebs oder Speicheldrüsenkrebs, histologisch oder zytologisch bestätigt, oder anderer Nicht-Plattenepithelkarzinom (z. B. Adenokarzinom, Sarkom oder Mischkrebs) oder metastasierendes Plattenepithelkarzinom mit unbekannter Primärlokalisation.
2. Patienten mit nekrotischen Läsionen, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes ein Risiko für schwere Blutungen besteht.
3. vorherige Einnahme anderer Immuncheckpoint-Inhibitoren/Medikamente, die auf den Immuncheckpoint-Signalweg wirken/andere Medikamente, die auf die T-Zell-Kostimulation wirken (z. B.: PD-1/PD-L1-Antikörper oder CTLA-4-Antikörper);
4. Vorherige Behandlung mit EGFR-Hemmern (einschließlich Strahlentherapie-Sensibilisierungstherapie);
5. Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor Studienbeginn, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder Karzinom in situ der Brust, das durch lokale Therapie geheilt werden kann
6. Bestehende unkontrollierbare oder symptomatische Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS), die durch klinische Symptome, Hirnödem, Rückenmarkskompression, krebsartige Meningitis, Pia-Mater-Erkrankung und/oder fortschreitendes Wachstum gekennzeichnet sein können;

1) Patienten mit radiologisch indizierter asymptomatischer Rückenmarkskompression können aufgenommen werden, wenn sie vom Spezialisten als stabil beurteilt werden und derzeit keine Behandlung benötigen; 2) Patienten, die zuvor eine Behandlung gegen ZNS-Metastasen erhalten haben und für >= 4 Wochen wie radiologisch angezeigt im Screening-Zeitraum stabil werden und die systemische Hormontherapie (Prednison in einer Dosis von > 10 mg/Tag oder ein äquivalentes Hormon) für > beendet haben =4 Wochen vor der ersten Dosis der Prüftherapie kann aufgenommen werden;

7. Schlecht kontrollierter Hydrothorax, Hydrops abdominis oder Perikarderguss;

8. Vorhandener Grad >=2 (gemäß NCI-CTCAE 5.0) periphere Neuropathie oder Hörverlust;

9. Schwangere oder stillende weibliche Probanden;

10. In den folgenden Fällen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, NYHA-Grad >=2 Herzinsuffizienz, klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie oder symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz;

Hinweis: Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen nach Ermessen des behandelnden Arztes und in Absprache mit einem Kardiologen mit einem optimierten stabilen medizinischen Schema behandelt werden angemessen;

11. Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck (BP) >=160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >=100 mmHg) (basierend auf dem Mittelwert von >=3 BP-Messwerten, die aus >=2 Messungen erhalten wurden); hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

12. Patienten mit bekannter Allergie gegen das Prüfpräparat oder einen Hilfsstoff oder mit schwerer allergischer Reaktion auf andere monoklonale Antikörper;

13. Erhalt der folgenden Medikamente oder Therapien vor der ersten Dosis des Prüfpräparats:

1. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Prüftherapie (Gewebebiopsie zur Diagnose erforderlich und pieripher eingeführter Zentralkatheter [PICC] oder Implantation eines Infusionsports sind zulässig).
2. Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, Zytokintherapie oder biologische Therapie usw.) mit 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;
3. Teilnahme an anderen Interventionsstudien innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;
4. Behandlung mit einem systemischen immunstimulierenden Medikament (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon oder IL-2) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;

5. Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid (> 10 mg/Tag Prednison oder gleichwertiges Medikament) oder anderen systemischen Immunsuppressiva (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Medikamente [Anti-TNF]) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Prüftherapie;

   o Topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide sind erlaubt;

   • Patienten, die ein akutes niedrig dosiertes systemisches Immunsuppressivum erhalten (z. B. eine Einzeldosis Dexamethason gegen Übelkeit oder vorbeugende Medikation vor der Verabreichung von Cetuximab), können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den medizinischen Monitor aufgenommen werden;
   • Patienten, die eine MRT/CT-Tumorbeurteilung zu Studienbeginn und zur Nachsorge benötigen, können eine Steroidprophylaxe anwenden, wenn sie zuvor allergische Reaktionen auf intravenöse Kontrastmittel hatten.
   • Inhalative Kortikosteroide bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison) bei orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierte Kortikosteroide zur Erhaltungstherapie bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt;
6. Behandlung einer oralen oder intravenösen Antibiotikatherapie (außer vorbeugender Antibiotikaeinsatz) mit 14 d vor der ersten Dosis der Prüftherapie;
7. Impfung mit einem beliebigen Lebendimpfstoff (z. B. Impfstoff gegen Infektionskrankheiten, wie Influenza-Impfstoff oder Windpocken-Impfstoff usw.) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;

14. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Syndrom-bedingte Gefäßthrombose, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis, Glomerulonephritis;

1. Patienten mit autoimmunbedingter Hypothyreose, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenhormon-Ersatzes erhalten, sind geeignet;
2. Patienten mit Typ-1-Diabetes, die nach Erhalt eines stabilen Insulinregimes unter Kontrolle sind, sind für diese Studie geeignet;

15. Bekannte Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation;

16. Schwerwiegende Infektion (NCI-CTCAE-Grad > 2) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Prüftherapie, z. B. schwere Lungenentzündung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, Bakteriämie oder Infektionskomplikationen usw.

17. Aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose (klinische Diagnose einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung und bildgebender Befunde sowie TB-Screening gemäß lokaler medizinischer Routine), Hepatitis B, Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (HIV-Antikörper positiv);

1. Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg+) und/oder den Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb+) sind, müssen sich einem Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäuretest (HBV-DNA) unterziehen. Wenn die HBV-DNA-Kopienzahl ˂1000 cps/ml beträgt oder
2. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper (HCV Ab+) sind, müssen sich einem HCV-RNA-Test unterziehen und sind nur dann für diese Studie geeignet, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind (definiert als unterhalb der unteren Nachweisgrenze am Forschungszentrum);

18. Idiopathische Lungenfibrose, medikamenteninduzierte Pneumonie, organisierte Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), klinisch symptomatische Strahlenpneumonie oder aktive Pneumonie oder solche, die eine Steroidtherapie erfordern, oder andere mittelschwere bis schwere Lungenerkrankungen, die die Lungenfunktion ernsthaft beeinflussen.

19. Patienten mit bestehenden anderen schweren körperlichen oder psychischen Störungen oder Labortestanomalien oder Alkoholismus oder Drogenmissbrauch usw., die das Risiko für die Teilnahme an der Studie erhöhen, die Compliance der Behandlung beeinflussen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen können, oder andere Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie nicht geeignet sind