Otevřená jednoramenná studie fáze 2 neoadjuvantního nivolumabu a nab-paclitaxelu před radikální cystektomií pro pacienty se svalově invazivním karcinomem močového měchýře (NURE-Combo) (NURE-Combo)

Kritéria pro zařazení:

• Ženské nebo mužské subjekty, starší 18 let, schopné porozumět a dát písemný informovaný souhlas.
• Histopatologicky potvrzený uroteliální karcinom. U pacientů se smíšenou histologií se vyžaduje, aby měli dominantní (tj. 50 % alespoň) vzor přechodných buněk.
• Vhodné a plánované pro RC (podle místních směrnic).
• Skóre stavu výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Adekvátní hematologické počty bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem do 2 týdnů od zahájení studie (hemoglobin ≥ 9 g/dl, ANC ≥ 1 500/ mm3 a krevní destičky ≥ 100 000/ μl).
• Přiměřená funkce jater (Bilirubin ≤ 1,5 IULN, AST a ALT ≤ 2,5 x IULN nebo ≤ 5 x IULN, pokud jsou známé jaterní metastázy a sérový albumin > 3 g/dl).
• Clearance kreatininu ≥30 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.
• Subjekty ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku a nesmí být kojící. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 4 měsíců po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 2 roky.
• Muži musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 6 měsíců po poslední dávce studované terapie.
• Klinické stadium T2-T4aN0M0 MIBC, hodnoceno pomocí CT + PET/CT + mpMRI.
• Pacient souhlasí s podstoupením RC.
• Nezpůsobilost dostávat neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny na základě Galského kritérií (Galsky MD, et al. J Clin Oncol. 2011 Jun 10;29(17):2432-8) NEBO odmítnutí neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny.

Kritéria vyloučení:

• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek a imunoterapie.
• Předchozí imunoterapie s látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo s látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137.
• Podstoupil předchozí radioterapii nádoru močového měchýře.
• Prodělali částečnou cystektomii.
• Odmítnutí podstoupit RC.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Dostal jakákoli antibiotika během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let.
• Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni. Účastníci s nízkým rizikem časného stadia karcinomu prostaty definovaného níže nejsou vyloučeni; Stádium T1c nebo T2a s Gleasonovým skóre ≤ 6 a prostatickým specifickým antigenem (PSA) < 10 ng/ml buď léčeno s definitivním záměrem, nebo neléčeno v rámci aktivního sledování, které bylo stabilní poslední rok před přidělením do studie.
• Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na nivolumab nebo nab-paklitaxel a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Máte aktivní chronické zánětlivé onemocnění střev (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo perforaci GI do 6 měsíců od zařazení
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.

• Máte aktivní srdeční onemocnění, definované jako:

  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od C1D1
  • Závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. ventrikulární tachykardie nebo ventrikulární fibrilace), atrioventrikulární blokáda vysokého stupně nebo jiné srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky (s výjimkou fibrilace síní, která je dobře kontrolována antiarytmickou medikací); anamnéza prodloužení QT intervalu
  • Městnavé srdeční selhání třídy NYHA III nebo vyšší nebo ejekční frakce levé komory < 40 %
• Máte známou anamnézu infekce HIV-1/2.
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]).
• Mají jiné souběžné zdravotní nebo psychiatrické stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly pravděpodobně zmást interpretaci studie nebo zabránit dokončení studijních postupů a následných vyšetření.
• Vysoké dávky systémových kortikosteroidů (≥20 mg prednisolonu nebo jeho ekvivalentu) nejsou povoleny během 2 týdnů po C1D1.
• Dostali jste nebo v současné době dostáváte (během předchozích 2 týdnů) antibiotika.
• Mají již existující motorickou nebo senzorickou neuropatii závažnosti >= 2. stupně podle kritérií NCI-CTC kvůli možnosti neuropatie nab-paclitaxelu.