Studie ARRY-614 Plus buď nivolumab, nebo nivolumab+ipilimumab

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let.

• Pro fázi Ib: Účastníci studie musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná, pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná kurativní opatření.

  a. Účastníci studie musí mít k dispozici terapii nivolumabem nebo ipilimumabem a musí být pro tuto terapii vhodní.

• Pro fázi II:

  1. Účastníci s melanomem, kteří dříve zaznamenali progresi onemocnění na anti-PD1 (s nebo bez ipilimumabu).
  2. Účastníci s RCC, kteří dříve zaznamenali progresi onemocnění na anti-PD1 (s nebo bez ipilimumabu).
  3. Účastníci s NSCLC nebo HNSCC, kteří dříve zaznamenali progresi onemocnění na anti-PD1 (s nebo bez ipilimumabu).
  4. Progrese předchozích anti-PD1/L1 nebo anti-PD1/anti-CTLA4 protilátek musí splňovat definice primární nebo sekundární rezistence a opětovného růstu po ukončení léčby, jak je uvedeno níže, nebo musí ošetřující zkoušející zdokumentovat rychlou progresi onemocnění tak, aby tato kritéria nemohla být posouzen (návrhy pracovní skupiny Společnosti pro imunoterapii rakoviny PD1).
• Mít skóre ECOG PS 0 nebo 1 (příloha 13.A).
• Mají očekávané přežití ≥ 3 měsíce.
• Mít alespoň jednu hodnotitelnou a měřitelnou lézi, jak je definováno v RECIST v1.1.
• Prvních pět pacientů v každé kohortě fáze II musí mít nádory, které jsou snadno dostupné pro biopsii a musí být ochotni podstoupit dvě biopsie.
• se zotavili z toxicit spojených s předchozí protinádorovou terapií na výchozí stav nebo stupeň 1, pokud nebyli stabilizováni pod lékařským dohledem zkoušejícího.

• Mají adekvátní funkci kostní dřeně, o čemž svědčí:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mm3 nebo 1,5 × 109/l
  2. Hemoglobin ≥8 g/dl
  3. Krevní destičky ≥100 000/mm3 nebo 100 × 109/l

• Mají adekvátní funkci jater, o čemž svědčí:

  1. Celkový bilirubin v séru ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN), pokud se to neuvažuje v důsledku Gilbertovy choroby
  2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5x ústavní ULN nebo ≤ 5,0x ústavní ULN v přítomnosti známých jaterních metastáz.
• Do studie jsou zahrnuti pacienti s clearance kreatininu > 30 ml/min (měřeno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo odhadované rychlosti glomerulární filtrace ze studie Modification of Diet in Renal Disease Study).
• Být schopen porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (nebo mít právní zastoupení) a dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, postupy a laboratorní testy, včetně sériových odběrů periferní krve, biopsií a odběrů moči během studie. Zákonně oprávněný zástupce může udělit souhlas jménem subjektu, který jinak není schopen poskytnout informovaný souhlas, pokud je přijatelný a schválený IRB/nezávislou etickou komisí (IEC) daného místa.
• Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít před zahájením léčby negativní těhotenský test v séru nebo potvrzení od porodníka v případě nejednoznačných výsledků těhotenství v séru. Ženy s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo okluzi vejcovodů nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální (tj. neměly menstruaci) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. menstruace kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). Ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako fertilní muži a jejich partneři, kteří jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s používáním dvou účinných forem antikoncepce (včetně alespoň jedné bariérové ​​formy) od okamžiku udělení informovaného souhlasu v průběhu studie a po dobu 5 měsíce po poslední dávce terapie u žen a 7 měsíců po poslední dávce u mužů. Účinné formy antikoncepce jsou definovány jako hormonální PO antikoncepce, injekční přípravky, náplasti, nitroděložní tělíska, nitroděložní hormonální systémy, bilaterální podvázání vejcovodů, kondomy se spermicidem nebo sterilizace mužského partnera.

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeni, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  1. Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  2. Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  3. Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardním testu založeném na PCR

Kritéria vyloučení:

• Přijatá systémová protinádorová léčba nebo zkoumaná látka <2 týdny před 1. dnem (vymytí z předchozí protinádorové léčby založené na imunitě je 4 týdny). Kromě toho by první dávka studijní léčby neměla být podána dříve, než uplyne období ≥ 5 poločasů hodnocené látky (s výjimkou léčby nivolumabem nebo kombinované anti-PD1/ipilimumabové kombinované terapie u RCC – předchozí ipilimumab není povolen v kohortě s melanomem) .
• Pro ST podstoupili ozařování jater, chemoembolizaci a radiofrekvenční ablaci <4 týdny před 1. dnem.
• Účastníci nesměli mít předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie (s výjimkou kombinované terapie anti-PD1/ipilimumab) nebo se neuzdravili (tj. < Stupeň 1 na začátku studie) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými o více než 4 týdny dříve.
• Účastníci nesmí mít diagnózu imunodeficience nebo být léčeni systémovými steroidy v dávce >10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní v době první dávky zkušební léčby (toto kritérium se nevztahuje na HIV pozitivní pacienty, jak je podrobně uvedeno v kritériích pro zařazení). ).
• Účastníci nesmí mít aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. substituční léčba tyroxinem, inzulinem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) není považována za formu systémové léčby.
• Účastníci nesmí mít v anamnéze neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala léčbu steroidy.
• Účastníci nesmí mít známky aktivní intersticiální plicní choroby.
• Mají známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující steroidy. Pacienti s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před vstupem do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 1 týdne a mají rentgenologicky stabilní onemocnění po dobu minimálně 1 měsíc před nástupem do studia. Poznámka: Bude povoleno až 10 mg ekvivalentu prednisonu denně.
• Mít v anamnéze jinou primární rakovinu, která je aktivní a vyžaduje léčbu, progreduje nebo u které se zkoušející domnívá, že hodnocení onemocnění bude nespolehlivé.
• Podstoupil velký chirurgický zákrok do 4 týdnů ode dne 1 nebo se nezotavil z pooperační toxicity.
• Jste těhotná nebo kojíte.
• Mít aktivní infekci vyžadující systémovou protiinfekční léčbu nebo s nevysvětlitelnou horečkou >38,5 °C do 7 dnů ode dne 1 (podle uvážení zkoušejícího mohou být zařazeni pacienti s nádorovou horečkou).
• Máte jakoukoli známou přecitlivělost na kteroukoli složku ARRY-614 nebo kombinované terapie anti-PD1/ipilimumab.
• mít významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); infarkt myokardu; nestabilní angina pectoris; a/nebo mrtvice.
• Mít známou LVEF < 40 % pomocí ECHO skenu (nebo jinými metodami podle institucionální praxe) získané během 28 dnů před zahájením studijní léčby (testování není jinak povinné).
• Máte známé aktivní infekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV). Pacienti s trvalou virovou odpovědí na léčbu HCV nebo imunitou vůči předchozí infekci HBV budou povoleni. Pacienti s chronickou HBV, která je adekvátně potlačena podle ústavní praxe, budou povoleni.
• Máte jakýkoli jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných (do 12 měsíců ode dne 1) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by to způsobilo, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie.
• Máte známé aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění, chronický průjem, předchozí resekci žaludku nebo dysfagii břišního pruhu, syndrom krátkého střeva, gastroparézu nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných PO. Gastroezofageální refluxní choroba pod lékařskou léčbou je povolena (za předpokladu, že nedochází k lékové interakci).
• Byly svěřeny instituci příkazem vydaným buď soudními nebo správními orgány.