Studie první linie terapie nivolumabem a salvage nivolumab + ipilimumab u pacientů s pokročilým renálním karcinomem

Kritéria zahrnutí – část A:

Aby se subjekt mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující platná kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený pokročilý RCC (jakákoli histologie). Nádory sběrných kanálků a nádory pocházející z ledvinné pánvičky nebo horních močových cest jsou považovány za uroteliální a jsou z tohoto protokolu vyloučeny.
• Pacienti musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění podle RECIST 1.1, které nebylo dříve ozářeno. Pokud pacient již dříve podstoupil ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování.
• Je vyžadována archivní tkáň metastatické léze získaná do 1 roku před registrací studie (výhodně do 4 týdnů) a nádorová tkáň z nefrektomie, pokud je k dispozici. Kromě archivní tkáně metastatické léze a nefrektomie musí mít pacienti alespoň jedno místo onemocnění (kromě kostních metastáz) dostupné pro biopsii. Pokud biopsie/resekce nové léze nebo primárního nádoru a pomalé zmrazení čerstvé tkáně pro jednobuněčnou studii RNAseq (jak je specifikováno v CLM) nejsou proveditelné, subjekt není způsobilý pro studii. Všechny biopsie musí být jádrové jehlou nebo excizní. Aspirace jemnou jehlou není přijatelná. POZNÁMKA: Tkáň odebraná z chirurgické resekce nebo z více jaderných biopsií buď metastatické léze nebo primárního nádoru pro pomalé zmrazení čerstvé tkáně poté, co pacient podepsal souhlas se studií, lze také použít pro odběr vzorků FFPE.
• Stav výkonu ECOG 0-2.
• Věk ≥ 18 let.
• Podepište aktuální schválený formulář informovaného souhlasu.

• Pacienti musí mít přiměřenou orgánovou funkci během 14 dnů před vstupem do studie, jak dokládají screeningové laboratorní hodnoty, které musí splňovat následující kritéria:

  • Hematologické:

    • Bílé krvinky (WBC) ≥ 2000/µL
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μL
    • Krevní destičky (Plt) ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobin (Hgb) > 9,0 g/dl (s transfuzí nebo bez ní)

  • Renální:

    • sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN; pokud je kreatinin > 1,5, musí subjekt vykazovat CrCl, jak je uvedeno níže.
    • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce

  • Jaterní:

    • Bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN); Kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl
    • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN
    • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN
• Pacienti by neměli mít předchozí systémovou léčbu metastazujícího RCC. Předchozí radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku. Pacienti musí být 2 týdny od předchozí velké operace a 1 týden od biopsie před léčbou. Předchozí systémová adjuvantní terapie (kromě blokátorů dráhy PD1 nebo CTLA4) je povolena, pokud byla léčba dokončena před > 12 měsíci.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku. POZNÁMKA: Antikoncepce není vyžadována pro mužské účastníky.
• Ženy ve fertilním věku musí mít během screeningu pro účely registrace negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG). Tento těhotenský test by měl být opakován do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem. POZNÁMKA: "Ženy ve fertilním věku" jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není po menopauze. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml.
• Ženy nesmí kojit.
• Buďte ochotni a schopni dodržovat tento protokol.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) po dobu 2 týdnů po dokončení léčby a během 28 dnů před první dávkou podání nivolumabu. Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.
• Pacienti s kontrolovanými mozkovými metastázami jsou povoleni podle protokolu, pokud měli solitární mozkové metastázy, které byly chirurgicky resekovány bez recidivy nebo léčeny SRS bez progrese x 4 týdny.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno se zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Protože u nivolumabu nebo kombinací nivolumab/ipilimumab existuje potenciál pro jaterní toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Má jakýkoli jiný zdravotní nebo osobní stav, který by podle názoru zkoušejícího na místě mohl potenciálně ohrozit bezpečnost nebo komplianci pacienta nebo by mohl zabránit pacientovi úspěšnému dokončení klinického hodnocení
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

• Alergie a nežádoucí reakce na léky

  • Historie alergie na složky studovaného léku
  • Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Známé další malignity během posledních 3 let (s výjimkou bazálních spinocelulárních karcinomů kůže, CIS nebo lokalizovaného karcinomu prostaty, který byl léčen nebo je pozorován)

Kritéria zahrnutí/vyloučení – část B

• Musí splňovat kritéria způsobilosti pro zahájení části A s výjimkou povolení mít předchozí nivolumab v části A tohoto protokolu
• Musí mít důkazy o progresi onemocnění definované v RECIST 1.1 nebo o stabilním onemocnění 1 rok po zahájení léčby nivolumabem
• Biopsie nádoru před kombinovanou léčbou je povinná. Pokud biopsie/resekce nové léze nebo primárního nádoru a pomalé zmrazení čerstvé tkáně pro jednobuněčnou studii RNAseq (jak je specifikováno v CLM) nejsou proveditelné, subjekt není způsobilý pro studii. Všechny biopsie musí být jádrové jehlou nebo excizní. Aspirace jemnou jehlou není přijatelná.
• Nesmí mít irAE stupně ≥ 3 při monoterapii nivolumabem
• Nesmí mít neléčené mozkové metastázy
• Nesmí podstoupit větší chirurgický zákrok nebo radiační terapii do 14 dnů od zahájení studijní léčby
• Nesmí mít aktivní autoimunitní onemocnění
• Nesmí mít souběžný zdravotní stav vyžadující použití systémových kortikosteroidů s prednisonem >10 mg denně
• Nesmí mít předchozí systémovou léčbu RCC stadia IV (s výjimkou nivolumabu jako součásti části A tohoto protokolu)
• Před transplantací pevných orgánů nebo kmenových buněk