Almonertinib v kombinaci s cerebrálním zářením léčí mozkové metastázy z EGFR pozitivního NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18–75 let (počítáno od doby, kdy subjekt podepsal informovaný souhlas), muž i žena.
2. Potvrzená patologie pozitivní mutace EGFR (delece exonu 19, L858R, T790M) NSCLC s mozkovými metastázami na zesílené MRI.
3. Subjekty dříve neužívaly chemoterapii, EGFR-TKI, biologickou nebo imunoterapii nebo jinou experimentální terapii jako léčbu první linie pokročilého NSCLC.
4. Podle kritérií RECIST 1.1 musí mít subjekty měřitelnou cílovou lézi (maximální průměr pod MRI/CT ≥10 mm, krátký průměr lymfatické uzliny ≥15 mm), která byla vyšetřena pomocí CT nebo MRI. Vyhodnocení zobrazení nádoru bylo provedeno během 28 dnů před počáteční léčba.
5. Skóre ECOG PS: 0-1 bod.
6. Musí být schopen polykat tablety a očekávané přežití ≥ 3 měsíce.
7. Klinická diagnostika pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří mohou být léčeni radiační terapií.

8. Všechny screeningové laboratorní testy se provádějí podle protokolu a musí být provedeny do 14 dnů před první dávkou. Hodnoty laboratorních testů provedených screeningem musí splňovat následující kritéria:

   1. Rutinní vyšetření krve (bez transfuze krve, bez G-CSF, bez korekce léků do 14 dnů před screeningem)

      • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l;
      • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l;
      • počet krevních destiček (PLT) ≥100×109/l;
      • počet bílých krvinek (WBC) ≥4,0×109/l a ≤15×109/l;

   2. Biochemický test (bez krevní transfuze nebo albuminu během 14 dnů před screeningem)

      • AST a ALT ≤ 1,5 × ULN (jako je rakovina, která se rozšířila do jater, ≤ 5 × ULN);
      • ALP<2,5xULN (jako jsou nádorové kostní metastázy,<5xULN);
      • TBiL≤1,5×ULN.
      • ALB>30 g/l;
      • Cr≤1,5×ULN, zatímco clearance kreatininu (CrCL)≥60 ml/min (Cockcroft - Gaultův vzorec);
      • APTT≤1,5×ULN, současně INR nebo PT≤1,5×ULN (bez antikoagulační léčby).
9. Ženy v plodném věku musí mít sérový těhotenský test do 3 dnů před první dávkou a výsledky jsou negativní. Ženy v reprodukčním věku a muži, jejichž partnery jsou ženy v reprodukčním věku, musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (tj. kondomů). během období studie a po dobu 180 dnů po posledním podání studovaného léčiva.
10. Dobrovolně se účastnil klinických studií a podepsal informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Kritéria vyloučení pro cílové choroby:

   1. Subjekty, které dříve dostávaly anti-EGFR-TKI terapii.
   2. Pacienti s neuromeningeálním onemocněním, ale bez intrakraniálních metastáz potvrzených MRI a/nebo malignitou CSF.
   3. Předchozí radioterapie metastáz do CNS, včetně měřitelných nebo neměřitelných míst onemocnění pro posouzení účinnosti.
   4. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (jiný než umístění cévního vstupu nebo zkratu CNS) nebo měli závažné traumatické poranění nebo se u nich během období studie během 4 týdnů před počáteční dávkou očekávalo, že budou vyžadovat velký chirurgický zákrok.
   5. Subjekt, který může být chirurgicky vyříznut nebo léčen radikální radioterapií.

2. Historie a komplikace:

   1. Pacient užívá (nebo jej nelze přerušit alespoň 1 týden před první dávkou hodnocené léčby) nějaký lék nebo bylinný doplněk, o kterém je známo, že je silným tlumivým činidlem nebo induktorem CYP3A4/5 (Příloha 8).
   2. Vyloučení nekontrolovatelné nevolnosti a zvracení, chronického gastrointestinálního onemocnění, předchozí gastrektomie nebo jiného chirurgického zákroku může ovlivnit plnou absorpci studovaného léku.

   3. vyloučit přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění nebo stavu, včetně:

      • Nekontrolovaný vysoký krevní tlak, cukrovka, onemocnění štítné žlázy;
      • Závažné onemocnění srdce, plic nebo ledvin;
      • Aktivní krvácivá konstituce;
      • Jakákoli bakteriální, virová, plísňová nebo jiná aktivní infekce, o které se zkoušející domnívá, že pro pacienta představuje vážné riziko;
      • Aktivní hepatitida (HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní, HBV DNA pozitivní) nebo pozitivní HCV protilátky nebo HIV pozitivní.
   4. Pacienti s nestabilními symptomatickými metastázami: Jakékoli nestabilní a symptomatické CNS nebo vzdálené metastázy, které nebyly kontrolovány předchozí operací, radioterapií nebo léčbou kortikosteroidy během 2 týdnů před počáteční léčbou ve studii. Kortikosteroidy byly používány před léčbou symptomů CNS, ale symptomy byly kontrolovatelné po léčbě a během radioterapie byly použity kortikosteroidy.
   5. Vyloučit subjekty, které se účastní jiných klinických studií nebo jejichž první podání bylo méně než 3 týdny (nebo 5 poločasů hodnoceného léku) od konce předchozí klinické studie (poslední dávka).
   6. Vyjma subjektů, u kterých se očekávalo, že budou během studie vyžadovat jakoukoli jinou formu protinádorové terapie (včetně udržovací terapie jinými léky NSCLC a/nebo chirurgické resekce).
   7. vyloučené subjekty s vysokým podezřením na intersticiální pneumonii; Nebo subjekty, které mohou interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s drogami; Nebo jiná středně závažná až závažná plicní onemocnění, která vážně ovlivňují funkci plic.
   8. Jedinci s jinými aktivními malignitami vyžadujícími současnou léčbu byli vyloučeni.
   9. Subjekty s předchozí anamnézou malignity byly vyloučeny, pokud nedosáhli úplné odpovědi alespoň 5 let před screeningem a nevyžadovali nebo se neočekává, že budou během období studie vyžadovat další léčbu pro bazaliom kůže, povrchový karcinom močového měchýře , spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom děložního čípku in situ. Vyloučit s Ⅱ velikostí ischémie myokardu a infarktu myokardu, arytmie subjektů se špatnou kontrolou.
   10. Vyloučeno podle standardu NYHA Ⅲ ~ Ⅳ úroveň srdeční nedostatečnosti nebo barva srdce převyšující vyšetření: LVEF, ejekční frakce levé komory < 50 % subjektů.
   11. Pacienti s významnou hemoptýzou nebo hemoptýzou půl čajové lžičky (2,5 ml) nebo více denně během 1 měsíce před randomizací.
   12. Během 1 měsíce před randomizací se vyskytli pacienti s příznaky krvácení významného klinického významu nebo s definitivní tendencí ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed nebo vaskulitida.
   13. V prvních 3 měsících se náhodně vyskytly příhody arteriální/žilní trombózy, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně tranzitorní ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie atd.
   14. Subjekty s aktivní tuberkulózou (TB) byly vyloučeny. U subjektů s podezřením na aktivní tuberkulózu by mělo být vyšetřeno rentgenové vyšetření hrudníku a sputa a měly by být vyloučeny klinické známky a příznaky. vyšetřeni, i když byli léčeni. Subjekty s anamnézou aktivní TBC infekce před více než 1 rokem by měly být také vyloučeny, pokud se neprokáže, že průběh a typ dříve používané anti-TB léčby jsou vhodné.
   15. S výjimkou subjektů, které se připravovaly na transplantaci tkání/orgánů nebo jim byly v minulosti transplantovány.
   16. Subjekty, které dostaly nebo budou dostávat živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou, byly vyloučeny.
   17. Zařazení subjektů s nekontrolovanou bolestí související s nádorem se nedoporučuje. Subjekty vyžadující léky proti bolesti musí mít stabilní režim kontroly bolesti; Symptomatické léze vhodné pro paliativní radioterapii (jako jsou kostní metastázy nebo metastázy nervové invaze) by měly být dokončeny alespoň 2 týdny před zařazením ; Asymptomatická metastatická ložiska, jejichž další růst může mít za následek dysfunkci nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které nevykazují kompresi míchy), je třeba před randomizací zvážit lokálně-regionální léčbu, je-li to vhodné.

3. Fyzikální vyšetření a laboratorní vyšetření

   1. Známá historie pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známá historie syndromu získané imunodeficience (AIDS).

   2. Neléčená aktivní hepatitida:

      • Hepatitida B: HBV povrchový antigen (HBV sAg) pozitivní a hodnota detekce HBV DNA je vyšší než horní hranice normální hodnoty;
      • Hepatitida C: pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab), pozitivní HCV RNA a abnormální funkce jater;
      • Komplikované koinfekcí hepatitidy B a C.
   3. Vylučte subjekty s nekontrolovaným pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem vyžadujícím opakovanou drenáž.
4. Alergické reakce a nežádoucí reakce na léky: Během 7 dnů před prvním podáním byly použity léky s inhibitory CYP3A4, induktory nebo léky s úzkým terapeutickým oknem, které jsou substráty citlivé na CYP3A4.
5. Pacienti dostávající souběžnou chemoterapii byli vyloučeni.
6. Nezahrnuje subjekty s duševním onemocněním, alkoholismem, neschopností přestat kouřit, drogami nebo návykovými látkami.
7. Podle uvážení zkoušejícího vyloučit subjekty s anamnézou nebo současnými důkazy jakékoli nemoci, léčby nebo laboratorní anomálie, která může zmást výsledky studie, narušit účast subjektů ve studii nebo není v nejlepším zájmu účasti subjektů ve studii. studie.