Альмонертиниб в сочетании с церебральным облучением лечит метастазы в головной мозг от EGFR-положительного НМРЛ

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет (отсчитывается с момента подписания субъектом информированного согласия), как мужчины, так и женщины.
2. Подтвержденная патология положительной мутации EGFR (делеция экзона 19, L858R, T790M) НМРЛ с метастазами в головной мозг на усиленной МРТ.
3. Субъекты ранее не получали химиотерапию, EGFR-TKI, биологическую или иммунотерапию или другую экспериментальную терапию в качестве лечения первой линии для распространенного НМРЛ.
4. В соответствии с критериями RECIST 1.1 у субъектов должно быть измеримое целевое поражение (максимальный диаметр при МРТ/КТ ≥10 мм, короткий диаметр лимфатического узла ≥15 мм), которое было исследовано с помощью КТ или МРТ. первоначальное лечение.
5. Оценка ECOG PS: 0-1 балл.
6. Должен быть в состоянии глотать таблетки, и ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев.
7. Клинический диагноз пациентов с болезнью Альцгеймера, которых можно лечить лучевой терапией.

8. Все скрининговые лабораторные тесты проводятся в соответствии с протоколом и должны быть выполнены в течение 14 дней до первой дозы. Значения лабораторных тестов, проведенных скринингом, должны соответствовать следующим критериям:

   1. Рутинное исследование крови: (без переливания крови, без Г-КСФ, без медикаментозной коррекции в течение 14 дней до скрининга)

      • Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л;
      • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л;
      • Количество тромбоцитов (PLT) ≥100×109/л;
      • Количество лейкоцитов (WBC) ≥4,0×109/л и ≤15×109/л;

   2. Биохимический тест: (без переливания крови или альбумина в течение 14 дней до скрининга)

      • АСТ и АЛТ ≤1,5×ВГН (например, рак, распространившийся на печень, ≤5×ВГН);
      • ЩФ≤2,5×ВГН (например, метастазы опухоли в кости, ≤5×ВГН);
      • ТБиЛ≤1,5×ВГН.
      • АЛБ≥30 г/л;
      • Cr≤1,5×ВГН, а клиренс креатинина (КК) ≥60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта);
      • АЧТВ≤1,5×ВГН при одновременном МНО или ПВ≤1,5×ВГН (без антикоагулянтной терапии).
9. Женщины детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до первой дозы, и результаты будут отрицательными. Женщины репродуктивного возраста и мужчины, партнеры которых являются женщинами репродуктивного возраста, должны дать согласие на использование барьерной контрацепции (т. е. презервативов). в течение периода исследования и в течение 180 дней после последнего введения исследуемого препарата.
10. Добровольно принял участие в клинических исследованиях и подписал информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Критерии исключения целевых заболеваний:

   1. Субъекты, которые ранее получали терапию против EGFR-TKI.
   2. Пациенты с нейроменингеальным заболеванием, но без внутричерепных метастазов, подтвержденных МРТ и/или злокачественными новообразованиями в спинномозговой жидкости.
   3. Предыдущая лучевая терапия метастазов в ЦНС, включая измеримые или неизмеримые участки заболевания для оценки эффективности.
   4. Пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство (кроме установки сосудистого доступа или шунтирования ЦНС), или перенесшие серьезное травматическое повреждение, или которым, как ожидается, потребуется серьезное хирургическое вмешательство в течение периода исследования в течение 4 недель до первоначального дозирования.
   5. Субъект, который может быть удален хирургическим путем или подвергнут радикальной лучевой терапии.

2. История и осложнения:

   1. Пациент принимает (или не может прекратить прием как минимум за 1 неделю до первой дозы исследуемого препарата) какое-либо лекарство или растительную добавку, которая, как известно, является сильным депрессантом или индуктором CYP3A4/5 (Приложение 8).
   2. За исключением неконтролируемой тошноты и рвоты, хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей гастрэктомии или других хирургических вмешательств, которые могут повлиять на полное всасывание исследуемого препарата.

   3. исключить наличие любого серьезного или неконтролируемого системного заболевания или состояния, в том числе:

      • Неконтролируемое высокое кровяное давление, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы;
      • Тяжелые заболевания сердца, легких или почек;
      • Активная кровоточащая конституция;
      • Любая бактериальная, вирусная, грибковая или другая активная инфекция, которую Исследователь считает представляющей серьезный риск для пациента;
      • Активный гепатит (HBsAg-положительный или HBcAb-положительный, ДНК-положительный HBV) или положительный результат на антитела к ВГС или ВИЧ-положительный.
   4. Пациенты с нестабильными симптоматическими метастазами: Любые нестабильные и симптоматические метастазы в ЦНС или отдаленные метастазы, которые не контролировались предыдущим хирургическим вмешательством, лучевой терапией или лечением кортикостероидами в течение 2 недель до первоначального исследуемого лечения. Кортикостероиды использовались до лечения симптомов ЦНС, но симптомы были контролируемым после лечения, и кортикостероиды использовались во время лучевой терапии.
   5. Исключить субъектов, которые участвуют в других клинических исследованиях или чье первое введение составило менее 3 недель (или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата) с момента окончания предыдущего клинического исследования (последняя доза).
   6. За исключением субъектов, которым во время исследования предполагалось, что им потребуется любая другая форма противоопухолевой терапии (включая поддерживающую терапию другими препаратами для НМРЛ и/или хирургическую резекцию).
   7. исключены субъекты с высоким подозрением на интерстициальную пневмонию; Или субъекты, которые могут помешать выявлению или лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с наркотиками; Или другие заболевания легких средней и тяжелой степени, которые серьезно влияют на функцию легких.
   8. Субъекты с другими активными злокачественными новообразованиями, требующими одновременного лечения, были исключены.
   9. Субъекты с предшествующим анамнезом злокачественных новообразований были исключены, если только они не достигли полного ответа по крайней мере за 5 лет до скрининга и не нуждались или, как ожидается, не потребуют дополнительного лечения в течение периода исследования по поводу базально-клеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря. , плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ. Исключить с Ⅱ величиной ишемию миокарда и инфаркт миокарда, аритмию субъектов плохого контроля.
   10. Исключено в соответствии со стандартом NYHA Ⅲ ~ Ⅳ уровня сердечной недостаточности или цвета сердца, превышающего экспертизу: ФВ ЛЖ, фракция выброса левого желудочка < 50% субъектов.
   11. Пациенты со значительным кровохарканьем или кровохарканьем по половине чайной ложки (2,5 мл) и более в день в течение 1 месяца до рандомизации.
   12. Пациенты с симптомами кровотечения, имеющими важное клиническое значение, или с определенной тенденцией к кровотечениям, такими как желудочно-кишечные кровотечения, геморрагическая язва желудка или васкулит, встречались в течение 1 месяца до рандомизации.
   13. Артериально-венозные тромбозы возникали в первые 3 месяца случайным образом, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию и др.
   14. Субъекты с активным туберкулезом (ТБ) были исключены. У субъектов с подозрением на активный туберкулез следует исследовать рентген грудной клетки и мокроту, а также исключить клинические признаки и симптомы. Субъекты с историей активной туберкулезной инфекции в течение предыдущего 1 года были обследованы. скрининг, даже если они лечились. Субъекты с активной формой туберкулеза в анамнезе более 1 года назад также должны быть исключены, если курс и тип противотуберкулезного лечения, использованного ранее, не будут продемонстрированы как соответствующие.
   15. За исключением субъектов, которые готовились к пересадке тканей/органов или ранее получали ее.
   16. Субъекты, которые получили или будут получать живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы, были исключены.
   17. Включение субъектов с неконтролируемой болью, связанной с опухолью, не рекомендуется. Субъекты, которым требуется обезболивающее, должны иметь стабильный режим контроля боли; Симптоматические поражения, подходящие для паллиативной лучевой терапии (такие как метастазы в кости или метастазы с инвазией нерва), должны быть завершены по крайней мере за 2 недели до включения ; Бессимптомные метастатические очаги, дальнейший рост которых может привести к дисфункции или непреодолимой боли (например, эпидуральные метастазы, которые не показывают компрессию спинного мозга) следует рассматривать для локально-регионарного лечения до рандомизации, если это целесообразно.

3. Физикальное обследование и лабораторное обследование

   1. Известная история положительных тестов на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известная история синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

   2. Нелеченый активный гепатит:

      • Гепатит B: поверхностный антиген HBV (HBV sAg) положительный, и значение обнаружения ДНК HBV выше верхней границы нормального значения;
      • Гепатит C: положительный результат на антитела к вирусу гепатита C (HCV Ab), положительный результат на РНК HCV и нарушение функции печени;
      • Осложняется сочетанной инфекцией гепатита В и С.
   3. Исключите пациентов с неконтролируемым плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, требующим повторного дренирования.
4. Аллергические реакции и нежелательные реакции на лекарственные средства. Исследуемые препараты с агентами, ингибирующими CYP3A4, индукторами или препаратами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами, чувствительными к CYP3A4, применялись в течение 7 дней до первого введения.
5. Пациенты, получающие одновременную химиотерапию, были исключены.
6. Исключаются субъекты с психическими заболеваниями, алкоголизмом, неспособностью бросить курить, злоупотребляющие наркотиками или психоактивными веществами.
7. По усмотрению исследователя исключить субъектов с анамнезом или текущими признаками любого заболевания, лечения или лабораторных аномалий, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъектов в процедуре исследования или не отвечают интересам участия субъектов в исследовании. изучение.