Almonertinib combinado con radiación cerebral trata metástasis cerebrales de NSCLC positivo para EGFR

Criterios de inclusión:

1. Edad 18-75 años (calculada a partir del momento en que el sujeto firma el consentimiento informado), tanto hombres como mujeres.
2. Patología confirmada de mutación EGFR positiva (deleción del exón 19, L858R, T790M) NSCLC con metástasis cerebrales en resonancia magnética mejorada.
3. Los sujetos no habían recibido previamente quimioterapia, EGFR-TKI, terapia biológica o inmunoterapia u otra terapia experimental como tratamiento de primera línea para NSCLC avanzado.
4. De acuerdo con los criterios RECIST 1.1, los sujetos deben tener una lesión diana medible (diámetro máximo bajo MRI/CT ≥10 mm, diámetro corto del ganglio linfático ≥15 mm) que haya sido examinada por CT o MRI. La evaluación de imágenes del tumor se realizó dentro de los 28 días anteriores a la tratamiento inicial.
5. Puntuación ECOG PS: 0-1 puntos.
6. Debe poder tragar tabletas y una supervivencia esperada ≥3 meses.
7. Diagnóstico clínico de pacientes con Alzheimer que pueden ser tratados con radioterapia.

8. Todas las pruebas de laboratorio de detección se realizan de acuerdo con el protocolo y deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Los valores de las pruebas de laboratorio realizadas por detección deben cumplir con los siguientes criterios:

   1. Examen de sangre de rutina: (sin transfusión de sangre, sin G-CSF, sin corrección de medicamentos dentro de los 14 días antes de la selección)

      • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;
      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L;
      • Recuento de plaquetas (PLT) ≥100×109/L;
      • Conteo de glóbulos blancos (WBC) ≥4.0×109/L y ≤15×109/L;

   2. Prueba bioquímica: (sin transfusión de sangre o albúmina dentro de los 14 días anteriores a la selección)

      • AST y ALT ≤1.5×LSN (como cáncer que se diseminó al hígado, ≤5×LSN);
      • ALP≤2,5×LSN (como metástasis óseas tumorales, ≤5×LSN);
      • TBiL≤1.5×ULN.
      • ALB≥30 g/L;
      • Cr≤1,5×LSN, mientras que el aclaramiento de creatinina (CrCL)≥60 mL/min (fórmula de Cockcroft - Gault);
      • APTT≤1,5×LSN, al mismo tiempo que INR o PT≤1,5×LSN (sin tratamiento anticoagulante).
9. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en suero dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis y los resultados son negativos. Las mujeres en edad reproductiva y los hombres cuyas parejas son mujeres en edad reproductiva deben aceptar usar anticonceptivos de barrera (es decir, condones) durante el período de estudio y durante 180 días después de la última administración del fármaco del estudio.
10. Se ofreció como voluntario para participar en estudios clínicos y firmó el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Criterios de exclusión para enfermedades diana:

   1. Sujetos que habían recibido previamente terapia anti-EGFR-TKI.
   2. Pacientes con enfermedad neuromeníngea pero sin metástasis intracraneales confirmadas por MRI y/o malignidad del LCR.
   3. Radioterapia previa para metástasis del SNC, incluidos sitios medibles o no medibles de la enfermedad para la evaluación de la eficacia.
   4. Pacientes que se hayan sometido a un procedimiento quirúrgico mayor (que no sea la colocación de un acceso vascular o una derivación del SNC) o que sufrieron una lesión traumática importante o que se esperaba que necesitaran una cirugía mayor durante el período de estudio dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación inicial.
   5. Sujeto que puede ser extirpado quirúrgicamente o tratado con radioterapia radical.

2. Historia y complicaciones:

   1. El paciente está usando (o no se puede suspender durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento en investigación) algún fármaco o suplemento a base de hierbas conocido por ser un fuerte depresor o inductor de CYP3A4/5 (Apéndice 8).
   2. Excluyendo náuseas y vómitos incontrolables, enfermedad gastrointestinal crónica, gastrectomía previa u otra cirugía, pueden afectar la absorción total del fármaco del estudio.

   3. excluir la presencia de cualquier enfermedad o condición sistémica grave o no controlada, incluyendo:

      • Presión arterial alta no controlada, diabetes, enfermedad de la tiroides;
      • Enfermedad cardíaca, pulmonar o renal grave;
      • Constitución sangrante activa;
      • Cualquier infección bacteriana, viral, fúngica u otra infección activa que el Investigador considere que representa un riesgo grave para el paciente;
      • Hepatitis activa (HBsAg positivo o HBcAb positivo, HBV DNA positivo), o anticuerpos contra el VHC positivos o VIH positivos.
   4. Pacientes con metástasis sintomáticas inestables: cualquier metástasis a distancia o del SNC inestable y sintomática que no se controló con cirugía previa, radioterapia o tratamiento con corticosteroides en las 2 semanas anteriores al tratamiento inicial del estudio. Se usaron corticosteroides antes del tratamiento para los síntomas del SNC, pero los síntomas fueron controlable después del tratamiento, y se usaron corticosteroides durante la radioterapia.
   5. Excluya a los sujetos que participen en otros estudios clínicos o cuya primera administración haya sido inferior a 3 semanas (o 5 semividas del fármaco en investigación) desde el final del estudio clínico anterior (última dosis).
   6. Excluidos los sujetos que esperaban necesitar cualquier otra forma de terapia antitumoral (incluida la terapia de mantenimiento con otros medicamentos para el NSCLC y/o la resección quirúrgica) durante el estudio.
   7. sujetos excluidos con alta sospecha de neumonía intersticial; O sujetos que puedan interferir con la detección o el manejo de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco; u otras enfermedades pulmonares de moderadas a graves que afecten gravemente la función pulmonar.
   8. Se excluyeron los sujetos con otras neoplasias malignas activas que requerían tratamiento concurrente.
   9. Se excluyeron los sujetos con antecedentes de malignidad a menos que hubieran logrado una respuesta completa al menos 5 años antes de la selección y no requirieron o no se espera que requieran tratamiento adicional durante el período de estudio para el carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de vejiga superficial , carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma de cuello uterino in situ. Descartar con isquemia miocárdica de magnitud Ⅱ e infarto de miocardio, arritmia de los sujetos de control deficiente.
   10. Descartado según el estándar NYHA Ⅲ ~ Ⅳ nivel de insuficiencia cardíaca o color del corazón para exceder el examen: FEVI, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% de los sujetos.
   11. Pacientes con hemoptisis significativa o hemoptisis de media cucharadita (2,5 ml) o más por día dentro de 1 mes antes de la aleatorización.
   12. Los pacientes con síntomas hemorrágicos de importancia clínica significativa o con tendencia hemorrágica definitiva, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica o vasculitis, ocurrieron dentro del mes anterior a la aleatorización.
   13. Los eventos de trombosis arterial/venosa ocurrieron en los primeros 3 meses de forma aleatoria, como accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, etc.
   14. Se excluyeron los sujetos con tuberculosis (TB) activa. En los sujetos con sospecha de TB activa, se deben examinar las radiografías de tórax y el esputo, y se deben excluir los signos y síntomas clínicos. Los sujetos con antecedentes de infección tuberculosa activa en el año anterior fueron examinados, incluso si habían sido tratados. Los sujetos con antecedentes de infección tuberculosa activa hace más de 1 año también deben excluirse, a menos que se demuestre que el curso y el tipo de tratamiento antituberculoso utilizado anteriormente son apropiados.
   15. Excluyendo sujetos que se estaban preparando para o habían recibido previamente trasplantes de órganos/tejidos.
   16. Se excluyeron los sujetos que recibieron o recibirán la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis.
   17. No se recomienda la inclusión de sujetos con dolor relacionado con el tumor no controlado. Los sujetos que requieren analgésicos deben tener un régimen de control del dolor estable; las lesiones sintomáticas aptas para radioterapia paliativa (como metástasis óseas o metástasis con invasión nerviosa) deben completarse al menos 2 semanas antes de la inclusión. ; Focos metastásicos asintomáticos cuyo crecimiento adicional puede provocar disfunción o dolor intratable (p. metástasis epidurales que no muestren compresión de la médula espinal) debe considerarse el tratamiento local-regional antes de la aleatorización, si corresponde.

3. Examen físico y examen de laboratorio

   1. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

   2. Hepatitis activa no tratada:

      • Hepatitis B: antígeno de superficie del VHB (sAg del VHB) positivo y el valor de detección del ADN del VHB es superior al límite superior del valor normal;
      • Hepatitis C: anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab) positivos, HCV RNA positivos y función hepática anormal;
      • Complicado con coinfección por hepatitis B y C.
   3. Excluya a los sujetos con derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido.
4. Reacciones alérgicas y reacciones adversas al fármaco: Los fármacos del estudio con agentes inhibidores de CYP3A4, inductores o fármacos con una ventana terapéutica estrecha que son sustratos sensibles a CYP3A4 se usaron dentro de los 7 días anteriores a la primera administración.
5. Se excluyeron los pacientes que recibieron quimioterapia concurrente.
6. Se excluyen sujetos con enfermedad mental, alcoholismo, incapacidad para dejar de fumar, abuso de drogas o sustancias.
7. A discreción del investigador, excluir sujetos con antecedentes o evidencia actual de cualquier enfermedad, tratamiento o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación de los sujetos en el procedimiento del estudio o que no sea lo mejor para la participación de los sujetos en el estudio.