Almonertynib w połączeniu z promieniowaniem mózgowym leczy przerzuty do mózgu z EGFR dodatniego NSCLC

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-75 lat (liczony od momentu podpisania świadomej zgody), zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
2. Potwierdzona patologia mutacji EGFR dodatniej (delecja egzonu 19, L858R, T790M) NSCLC z przerzutami do mózgu we wzmocnionym MRI.
3. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej chemioterapii, EGFR-TKI, terapii biologicznej lub immunoterapii ani innej terapii eksperymentalnej jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego NSCLC.
4. Zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, pacjenci muszą mieć mierzalną zmianę docelową (maksymalna średnica w badaniu MRI/CT ≥10 mm, krótka średnica węzła chłonnego ≥15 mm), która została zbadana za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Ocenę obrazową guza przeprowadzono w ciągu 28 dni przed wstępne leczenie.
5. Wynik ECOG PS: 0-1 punktów.
6. Musi być w stanie połykać tabletki i przewidywane przeżycie ≥3 miesiące.
7. Diagnoza kliniczna pacjentów z chorobą Alzheimera, którzy mogą być leczeni radioterapią.

8. Wszystkie przesiewowe badania laboratoryjne wykonywane są zgodnie z protokołem i należy je wykonać w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki. Wartości badań laboratoryjnych wykonywanych metodą przesiewową muszą spełniać następujące kryteria:

   1. Rutynowe badanie krwi (bez transfuzji krwi, bez G-CSF, bez korekty leków w ciągu 14 dni przed skriningiem)

      • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;
      • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l;
      • Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×109/l;
      • Liczba białych krwinek (WBC) ≥4,0×109/l i ≤15×109/l;

   2. Badanie biochemiczne (brak transfuzji krwi i albumin w ciągu 14 dni przed skriningiem)

      • AST i ALT ≤1,5×GGN (takie jak rak, który rozprzestrzenił się do wątroby, ≤5×GGN);
      • ALP≤2,5×GGN (takie jak przerzuty guza do kości, ≤5×GGN);
      • TBiL≤1,5×ULN.
      • ALB≥30 g/l;
      • Cr≤1,5×GGN, natomiast klirens kreatyniny (CrCL)≥60 ml/min (wzór Cockcrofta – Gaulta);
      • APTT≤1,5×GGN przy jednoczesnym INR lub PT≤1,5×GGN (bez leczenia przeciwzakrzepowego).
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wykonać test ciążowy z surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki, a wynik jest ujemny. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (tj. prezerwatywy). w okresie badania i przez 180 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
10. Zgłosił się dobrowolnie do udziału w badaniach klinicznych i podpisał świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Kryteria wykluczenia dla chorób docelowych:

   1. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię anty-EGFR-TKI.
   2. Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, ale bez przerzutów wewnątrzczaszkowych potwierdzonych przez MRI i/lub nowotwór płynu mózgowo-rdzeniowego.
   3. Wcześniejsza radioterapia przerzutów do OUN, w tym mierzalne lub niemierzalne miejsca choroby w celu oceny skuteczności.
   4. Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny (inny niż umieszczenie dostępu naczyniowego lub przetoki do OUN) lub mieli poważny uraz urazowy lub spodziewano się, że będą wymagać poważnego zabiegu chirurgicznego w okresie badania w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki początkowej.
   5. Pacjent, którego można wyciąć chirurgicznie lub poddać radykalnej radioterapii.

2. Historia i powikłania:

   1. Pacjent stosuje (lub nie może odstawić leku przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) lek lub ziołowy suplement, o którym wiadomo, że jest silnym środkiem depresyjnym lub induktorem CYP3A4/5 (Załącznik 8).
   2. Wykluczenie niekontrolowanych nudności i wymiotów, przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych, wcześniejszej resekcji żołądka lub innego zabiegu chirurgicznego może wpływać na pełne wchłanianie badanego leku.

   3. wykluczyć obecność jakiejkolwiek poważnej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej lub stanu, w tym:

      • Niekontrolowane nadciśnienie, cukrzyca, choroby tarczycy;
      • Ciężka choroba serca, płuc lub nerek;
      • Aktywna konstytucja krwawienia;
      • Jakakolwiek bakteryjna, wirusowa, grzybicza lub inna aktywna infekcja, którą Badacz uzna za stanowiącą poważne zagrożenie dla pacjenta;
      • Aktywne zapalenie wątroby (HBsAg dodatni lub HBcAb dodatni, HBV DNA dodatni) lub przeciwciała HCV lub HIV dodatni.
   4. Pacjenci z niestabilnymi objawowymi przerzutami: wszelkie niestabilne i objawowe przerzuty do OUN lub odległych przerzutów, których nie udało się opanować wcześniejszą operacją, radioterapią lub leczeniem kortykosteroidami w ciągu 2 tygodni przed początkowym leczeniem w ramach badania. Kortykosteroidy stosowano przed leczeniem objawów ze strony OUN, ale objawy te były można było kontrolować po leczeniu, a podczas radioterapii stosowano kortykosteroidy.
   5. Wyklucz pacjentów, którzy biorą udział w innych badaniach klinicznych lub których pierwsze podanie było krótsze niż 3 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania badanego leku) od zakończenia poprzedniego badania klinicznego (ostatnie dawkowanie).
   6. Z wyłączeniem pacjentów, którzy spodziewali się, że będą wymagać jakiejkolwiek innej formy terapii przeciwnowotworowej (w tym leczenia podtrzymującego innymi lekami na NSCLC i/lub resekcji chirurgicznej) podczas badania.
   7. osoby wykluczone z wysokim podejrzeniem śródmiąższowego zapalenia płuc; Lub osoby, które mogą zakłócać wykrywanie lub leczenie podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem; Lub inne umiarkowane lub ciężkie choroby płuc, które poważnie wpływają na czynność płuc.
   8. Wykluczono pacjentów z innymi aktywnymi nowotworami wymagającymi równoczesnego leczenia.
   9. Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie zostali wykluczeni, chyba że uzyskali całkowitą odpowiedź na co najmniej 5 lat przed badaniem przesiewowym i nie wymagali lub nie oczekuje się, że będą wymagać dodatkowego leczenia w okresie badania z powodu raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego , rak płaskonabłonkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ. Wyklucz niedokrwienie mięśnia sercowego o wielkości Ⅱ i zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu u osób o słabej kontroli.
   10. Wykluczono według standardu NYHA Ⅲ ~ Ⅳ poziom niewydolności serca lub kolor serca przekraczający badanie: LVEF, frakcja wyrzutowa lewej komory < 50% badanych.
   11. Pacjenci ze znacznym krwiopluciem lub krwiopluciem w ilości pół łyżeczki (2,5 ml) lub więcej dziennie w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją.
   12. Pacjenci z objawami krwawienia o istotnym znaczeniu klinicznym lub z wyraźną skłonnością do krwawień, takimi jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka lub zapalenie naczyń, wystąpili w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją.
   13. Zdarzenia związane z zakrzepicą tętnic/żylną wystąpiły losowo w ciągu pierwszych 3 miesięcy, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna itp.
   14. Wykluczono osoby z czynną gruźlicą (TB). U osób z podejrzeniem czynnej gruźlicy należy wykonać prześwietlenie klatki piersiowej i plwocinę oraz wykluczyć objawy kliniczne. Osoby z wywiadem czynnej gruźlicy w ciągu ostatniego roku badani, nawet jeśli byli leczeni. Pacjenci z wywiadem czynnego zakażenia gruźlicą ponad rok temu również powinni być wykluczeni, chyba że wykazano, że przebieg i rodzaj stosowanego wcześniej leczenia przeciwgruźliczego są właściwe.
   15. Z wyłączeniem pacjentów, którzy przygotowywali się do przeszczepów tkanek/narządów lub otrzymali je wcześniej.
   16. Pacjenci, którzy otrzymali lub otrzymają żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką zostali wykluczeni.
   17. Nie zaleca się włączania pacjentów z niekontrolowanym bólem związanym z nowotworem. Osoby wymagające leków przeciwbólowych muszą mieć stabilny schemat kontroli bólu. Zmiany objawowe nadające się do paliatywnej radioterapii (takie jak przerzuty do kości lub przerzuty do nerwów) powinny zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem ; Bezobjawowe ogniska przerzutowe, których dalszy wzrost może skutkować dysfunkcją lub nieuleczalnym bólem (np. przerzuty zewnątrzoponowe, które nie wykazują ucisku na rdzeń kręgowy) należy rozważyć przed randomizacją przed randomizacją, jeśli to konieczne.

3. Badanie fizykalne i badanie laboratoryjne

   1. Znana historia dodatnich testów na obecność wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) lub znana historia zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).

   2. Nieleczone czynne zapalenie wątroby:

      • Wirusowe zapalenie wątroby typu B: dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBV sAg) i wartość wykrywalna DNA HBV jest wyższa niż górna granica normy;
      • Wirusowe zapalenie wątroby typu C: przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) dodatnie, HCV RNA dodatnie i nieprawidłowa czynność wątroby;
      • Powikłane współistniejącym zapaleniem wątroby typu B i C.
   3. Wyklucz pacjentów z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem wymagającym powtarzanego drenażu.
4. Reakcje alergiczne i niepożądane reakcje na lek: Badane leki zawierające czynniki hamujące, indukujące CYP3A4 lub leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami wrażliwymi na CYP3A4, stosowano w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem.
5. Wykluczono pacjentów otrzymujących jednocześnie chemioterapię.
6. Nie obejmuje osób z chorobą psychiczną, alkoholizmem, niezdolnością do rzucenia palenia, nadużywaniem narkotyków lub substancji.
7. Według uznania Badacza, wykluczyć uczestników z historią lub aktualnymi dowodami na jakąkolwiek chorobę, leczenie lub anomalie laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócić udział uczestników w procedurze badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestników w badania.