Almonertinib combinato con radiazioni cerebrali trattano le metastasi cerebrali da NSCLC positivo per EGFR

Criterio di inclusione:

1. Età 18-75 anni (calcolata dal momento in cui il soggetto ha firmato il consenso informato), sia maschi che femmine.
2. Patologia confermata di mutazione EGFR positiva (delezione dell'esone 19, L858R, T790M) NSCLC con metastasi cerebrali alla risonanza magnetica potenziata.
3. I soggetti non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia, EGFR-TKI, terapia biologica o immunoterapica o altra terapia sperimentale come trattamento di prima linea per NSCLC avanzato.
4. Secondo i criteri RECIST 1.1, i soggetti devono avere una lesione target misurabile (diametro massimo sotto MRI/TC ≥10 mm, diametro corto del linfonodo ≥15 mm) che è stata esaminata mediante TC o MRI. La valutazione dell'imaging del tumore è stata eseguita entro 28 giorni prima trattamento iniziale.
5. Punteggio ECOG PS: 0-1 punti.
6. Deve essere in grado di deglutire compresse e sopravvivenza prevista ≥3 mesi.
7. Diagnosi clinica dei malati di Alzheimer che possono essere trattati con la radioterapia.

8. Tutti i test di laboratorio di screening vengono eseguiti secondo il protocollo e devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della prima dose. I valori dei test di laboratorio eseguiti dallo screening devono soddisfare i seguenti criteri:

   1. Esame del sangue di routine: (nessuna trasfusione di sangue, nessun G-CSF, nessuna correzione del farmaco entro 14 giorni prima dello screening)

      • Emoglobina (Hb) ≥90 g/L;
      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L;
      • Conta piastrinica (PLT) ≥100×109/L;
      • Conta leucocitaria (WBC) ≥4,0×109/L e ≤15×109/L;

   2. Test biochimico :(nessuna trasfusione di sangue o albumina nei 14 giorni precedenti lo screening)

      • AST e ALT ≤1,5×ULN (come cancro che si è diffuso al fegato, ≤5×ULN);
      • ALP≤2,5×ULN (come metastasi ossee tumorali, ≤5×ULN);
      • TBiL≤1,5×ULN.
      • ALB≥30g/L;
      • Cr≤1,5×ULN, mentre la clearance della creatinina (CrCL)≥60 mL/min (formula di Cockcroft - Gault);
      • APTT≤1,5×ULN, contemporaneamente a INR o PT≤1,5×ULN (senza terapia anticoagulante).
9. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero entro 3 giorni prima della prima dose e i risultati sono negativi. Le donne in età riproduttiva e i soggetti di sesso maschile i cui partner sono donne in età riproduttiva devono accettare di utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) durante il periodo dello studio e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
10. Si è offerto volontario per partecipare a studi clinici e ha firmato il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Criteri di esclusione per le malattie target:

   1. Soggetti che avevano precedentemente ricevuto una terapia anti-EGFR-TKI.
   2. Pazienti con malattia neuromeningea ma senza metastasi intracraniche confermate da MRI e/o malignità del liquido cerebrospinale.
   3. Pregressa radioterapia per metastasi del SNC, inclusi siti misurabili o non misurabili della malattia per la valutazione dell'efficacia.
   4. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore (diverso dal posizionamento di accesso vascolare o shunt del sistema nervoso centrale) o che hanno subito una lesione traumatica maggiore o si prevedeva che richiedessero un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale.
   5. Soggetto che può essere asportato chirurgicamente o trattato con radioterapia radicale.

2. Storia e complicazioni:

   1. Il paziente sta usando (o non può essere interrotto per almeno 1 settimana prima della prima somministrazione del trattamento sperimentale) un farmaco o un integratore a base di erbe noto per essere un forte depressivo o un induttore del CYP3A4/5 (Appendice 8).
   2. Escludendo nausea e vomito incontrollabili, malattie gastrointestinali croniche, precedente gastrectomia o altri interventi chirurgici, possono influenzare il pieno assorbimento del farmaco in studio.

   3. escludere la presenza di qualsiasi malattia o condizione sistemica grave o incontrollata, tra cui:

      • Ipertensione incontrollata, diabete, malattie della tiroide;
      • Grave malattia cardiaca, polmonare o renale;
      • Costituzione emorragica attiva;
      • Qualsiasi infezione batterica, virale, fungina o altra infezione attiva che lo Sperimentatore consideri rappresentare un serio rischio per il paziente;
      • Epatite attiva (HBsAg positivo o HBcAb positivo, HBV DNA positivo), o anticorpo HCV positivo o HIV positivo.
   4. Pazienti con metastasi sintomatiche instabili: Qualsiasi metastasi del SNC instabile e sintomatica o metastasi a distanza non controllate da precedente intervento chirurgico, radioterapia o trattamento con corticosteroidi nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento iniziale dello studio. I corticosteroidi sono stati utilizzati prima del trattamento per i sintomi del SNC, ma i sintomi erano controllabile dopo il trattamento e durante la radioterapia sono stati utilizzati corticosteroidi.
   5. Escludere i soggetti che stanno partecipando ad altri studi clinici o la cui prima somministrazione è stata inferiore a 3 settimane (o 5 emivite del farmaco sperimentale) dalla fine del precedente studio clinico (ultima somministrazione).
   6. Esclusi i soggetti che prevedevano di richiedere qualsiasi altra forma di terapia antitumorale (inclusa la terapia di mantenimento con altri farmaci per NSCLC e/o resezione chirurgica) durante lo studio.
   7. soggetti esclusi con alto sospetto di polmonite interstiziale; O soggetti che possono interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco; O altre malattie polmonari da moderate a gravi che compromettono seriamente la funzione polmonare.
   8. Sono stati esclusi i soggetti con altri tumori maligni attivi che richiedevano un trattamento concomitante.
   9. I soggetti con una precedente storia di tumore maligno sono stati esclusi a meno che non avessero ottenuto una risposta completa almeno 5 anni prima dello screening e non richiedessero o non si prevedesse che richiedessero un trattamento aggiuntivo durante il periodo di studio per carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica , carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ. Escludere con ischemia miocardica di magnitudo Ⅱ e infarto miocardico, aritmia dei soggetti di scarso controllo.
   10. Escluso secondo lo standard NYHA Ⅲ ~ Ⅳ livello di insufficienza cardiaca o colore del cuore per superare l'esame: LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% dei soggetti.
   11. Pazienti con emottisi significativa o emottisi di mezzo cucchiaino (2,5 ml) o più al giorno entro 1 mese prima della randomizzazione.
   12. Pazienti con sintomi emorragici di significato clinico significativo o con chiara tendenza al sanguinamento, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica o vasculite, si sono verificati entro 1 mese prima della randomizzazione.
   13. Eventi di trombosi arteriosa/venosa si sono verificati casualmente nei primi 3 mesi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, ecc.
   14. Sono stati esclusi i soggetti con tubercolosi attiva (TB). Nei soggetti con sospetto di tubercolosi attiva, devono essere esaminati i raggi X del torace e l'espettorato e devono essere esclusi segni e sintomi clinici. I soggetti con una storia di infezione da tubercolosi attiva nell'anno precedente sono stati esclusi. sottoposti a screening, anche se erano stati trattati. Devono essere esclusi anche i soggetti con una storia di infezione da tubercolosi attiva da più di 1 anno, a meno che il ciclo e il tipo di trattamento antitubercolare utilizzato in precedenza non si dimostrino appropriati.
   15. Esclusi i soggetti che si stavano preparando o avevano ricevuto in precedenza trapianti di tessuti/organi.
   16. Sono stati esclusi i soggetti che hanno ricevuto o riceveranno il vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose.
   17. L'inclusione di soggetti con dolore correlato al tumore non controllato non è raccomandata. I soggetti che richiedono farmaci antidolorifici devono avere un regime di controllo del dolore stabile; Le lesioni sintomatiche adatte alla radioterapia palliativa (come metastasi ossee o metastasi da invasione nervosa) devono essere completate almeno 2 settimane prima dell'inclusione ; Focolai metastatici asintomatici la cui ulteriore crescita può causare disfunzione o dolore intrattabile (ad es. metastasi epidurali che non mostrano compressione del midollo spinale) devono essere prese in considerazione per il trattamento locale-regionale prima della randomizzazione, se appropriato.

3. Esame fisico ed esame di laboratorio

   1. Una storia nota di positività ai test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o una storia nota di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

   2. Epatite attiva non trattata:

      • Epatite B: antigene di superficie dell'HBV (HBV sAg) positivo e valore di rilevamento del DNA dell'HBV superiore al limite superiore del valore normale;
      • Epatite C: anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab) positivo, HCV RNA positivo e funzionalità epatica anormale;
      • Complicato con co-infezione da epatite B e C.
   3. Escludere soggetti con versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richieda ripetuti drenaggi.
4. Reazioni allergiche e reazioni avverse al farmaco: i farmaci in studio con agenti di inibizione del CYP3A4, induttori o farmaci con una finestra terapeutica ristretta che sono substrati sensibili al CYP3A4 sono stati utilizzati entro 7 giorni prima della prima somministrazione.
5. Sono stati esclusi i pazienti sottoposti a chemioterapia concomitante.
6. Sono esclusi i soggetti con malattia mentale, alcolismo, incapacità di smettere di fumare, abuso di droghe o sostanze.
7. A discrezione dello sperimentatore, escludere i soggetti con anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi malattia, trattamento o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione dei soggetti alla procedura dello studio o non sia nel migliore interesse della partecipazione dei soggetti allo lo studio.