Neoantigenní vakcína proti dendritickým buňkám a nivolumab u HCC a jaterních metastáz z CRC

Kritéria pro zařazení:

Specifická kritéria HCC (skupina A):

• Účastníci musí mít buď nově diagnostikovaný nebo recidivující HCC, potvrzený histologicky/cytologicky nebo klinicky podle kritérií AASLD u cirhotických subjektů, které lze léčit s kurativním záměrem resekcí (s nebo bez přidání lokální ablace), pokud splňují následující radiologická kritéria.

  1. Až tři nádory, alespoň jeden o průměru > 3 cm
  2. Více než tři nádory, žádný o průměru > 5 cm
  3. Recidivující HCC jsou povoleny, pokud byly dříve léčeny s léčebným záměrem (např. chirurgicky nebo ablativními metodami) a s recidivou omezenou na játra splňující kritéria (a) a (b)
• Child-Pugh skóre 5 nebo 6
• Všichni účastníci musí podstoupit zobrazovací studie (CT hrudníku, třífázové CT/MRI jater, kontrastní CT/MRI břicha a pánve a dalších podezřelých/známých míst onemocnění a kostní skeny, pokud jsou indikovány), které potvrzují, že extrahepatické metastatické onemocnění během 12 týdnů před zařazením do studie.

Specifická kritéria CRLM (skupina B):

• Pacienti s histologicky nebo cytologicky diagnostikovaným kolorektálním karcinomem s metastázami omezenými na játra jsou způsobilí k zařazení, pokud:

  1. Neexistují žádná další místa metastáz kromě jater potvrzených zobrazovacími studiemi (kontrastní CT hrudníku, břicha a pánve nebo kontrastní CT hrudníku a MRI břicha a pánve a dalších podezřelých míst onemocnění a kostní skeny, pokud jsou indikovány) na nejméně 12 týdnů před zápisem do studia A
  2. Jaterní metastázy jsou přístupné a plánované pro kurativní chirurgickou resekci s nebo bez přidání lokální ablace A
  3. Primární kolorektální tumor byl již dříve resekován nebo je upravitelný a plánován k chirurgické resekci.
• Účastníci musí podstoupit perioperační chemoterapii nebo jsou plánováni na adjuvantní chemoterapii po kurativní chirurgické resekci
• Do studie jsou povoleni účastníci s rakovinou rekta, kteří podstoupili neoadjuvantní ozařování nebo u nichž je adjuvantní ozařování plánováno.

Obecná kritéria pro zařazení:

• Účastníci se mohou zaregistrovat, pokud mají nevirovou HCC nebo pokud mají HBV-HCC nebo HCV-HCC definované takto:

  1. Non-HBV non-HCV související HCC

  2. HBV-HCC:

     1. Vyřešená infekce HBV (jak dokazuje detekovatelná povrchová protilátka HBV, detekovatelná jádrová protilátka HBV, nedetekovatelná DNA HBV a nedetekovatelný povrchový antigen HBV), NEBO
     2. Chronická infekce HBV prokázaná detekovatelným povrchovým antigenem HBV nebo DNA HBV. Účastníci s chronickou infekcí HBV musí být na antivirové léčbě

  3. HCV-HCC:

     1. Vyřešená infekce HCV, jak je prokázáno detekovatelnou protilátkou, OR
     2. Chronická infekce HCV, jak je prokázáno detekovatelnou HCV RNA.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 28 dnů před zařazením do studie:

  1. Přiměřená hematologická funkce:

     1. WBC ≥ 2 000/μl (stabilní, bez jakéhokoli růstového faktoru do 4 týdnů po podání studijní léčby);
     2. Absolutní neutrofily ≥ 1 500/μl (stabilní, bez jakéhokoli růstového faktoru do 4 týdnů po podání studijní léčby);
     3. Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl (pro splnění tohoto požadavku lze podat transfuzi);
     4. Počet krevních destiček ≥ 60 × 103/μL (transfuze k dosažení této hladiny není povolena);

  2. Přiměřená funkce jater:

     1. Sérový albumin > 2,8 g/l (transfuze k dosažení této hladiny není povolena); a
     2. Celkový bilirubin v séru < 3 mg/dl, a
     3. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5 × ULN;
  3. Protrombinový čas (PT) – mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 2,3 nebo protrombinový čas (PT) < 6 sekund (transfuze k dosažení této úrovně není povolena)
  4. Přiměřená funkce ledvin se sérovým kreatininem < 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu > 40 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)

• Věk a reprodukční stav:

  1. Muži a ženy ve věku 21 let nebo starší.
  2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 24 hodin před zahájením studijní léčby.
  3. Ženy nesmí kojit.
  4. WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce (tj. hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko, diafragma se spermicidem nebo kondom se spermicidem nebo abstinence) po dobu trvání studijní léčby nivolumabem a 7 měsíců po poslední dávka studijní léčby.
  5. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že budou po dobu trvání studie dodržovat pokyny pro metodu(y) antikoncepce (tj. hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko, bránice se spermicidem nebo kondom se spermicidem nebo abstinence) nivolumab a 7 měsíců po poslední dávce studované léčby. Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.
  6. Azoospermičtí samci jsou osvobozeni od antikoncepčních požadavků. WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou také osvobozeny od požadavků na antikoncepci a přesto musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

Kritéria vyloučení:

Specifická kritéria HCC (skupina A):

• Výjimky cílových nemocí

  1. Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC.
  2. Jakýkoli důkaz metastázy nádoru nebo souběžného maligního onemocnění.
  3. Účastníci vykazující důkazy makrovaskulární invaze na zobrazovacích testech.
  4. Účastníci, kteří podstoupili transplantaci jater nebo ti, kteří jsou na čekací listině na transplantaci jater.

  5. Účastníci, kteří dříve dostávali jakoukoli předchozí systémovou terapii, transarteriální embolizaci nebo chemoembolizaci (TAE/TACE), selektivní interní radiační terapii (SIRT) a stereotaktickou radiační terapii (SBRT) pro HCC.

     Specifická kritéria CRLM (skupina B)

• Cílové onemocnění Výjimky a) Pacienti s extrahepatálními kolorektálními metastázami.

Obecná kritéria pro zařazení:

• Zdravotní podmínky

  1. Aktivní koinfekce s:

     1. Jak hepatitida B, tak C, o čemž svědčí detekovatelný povrchový antigen HBV (HBs Ag) nebo HBV DNA a HCV RNA, NEBO
     2. Infekce hepatitidou D u účastníků s hepatitidou B
  2. Známý pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
  3. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, zhoršit schopnost účastníka přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
  4. Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Přihlásit se mohou účastníci s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
  5. Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zahájení studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
  6. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.

• Předcházející/souběžná terapie

  1. Účastníci, kteří dostávají nebo očekávají, že budou dostávat terapie založené na IFN během období studie.
  2. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
  3. Léčba rostlinnými přípravky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) určenými k obecné podpoře zdraví nebo k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů před zahájením léčby.

• Nálezy fyzikálních a laboratorních testů

  A. Pozitivní těhotenský test

• Alergie a nežádoucí reakce na léky

  1. Těžká přecitlivělost na monoklonální protilátku v anamnéze.
  2. Historie alergie nebo přecitlivělosti na složky studovaného léku

• Další kritéria vyloučení

  1. Vězni nebo účastníci, kteří jsou nedobrovolně uvězněni.
  2. Účastníci, kteří jsou povinně zadrženi kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.