Neoantygenowa szczepionka z komórek dendrytycznych i niwolumab w HCC i przerzutach do wątroby z CRC

Kryteria przyjęcia:

Kryteria specyficzne dla HCC (grupa A):

• Uczestnicy muszą mieć nowo zdiagnozowany lub nawracający HCC, potwierdzony histologicznie/cytologicznie lub klinicznie na podstawie kryteriów AASLD u pacjentów z marskością wątroby, których można leczyć z zamiarem wyleczenia przez resekcję (z dodatkiem miejscowej ablacji lub bez), jeśli spełniają następujące kryteria radiologiczne.

  1. Do trzech guzów, przynajmniej jeden o średnicy > 3 cm
  2. Więcej niż trzy guzy, żaden o średnicy > 5 cm
  3. Nawracające HCC są dozwolone, jeśli były wcześniej leczone z zamiarem wyleczenia (np. chirurgicznie lub metodami ablacyjnymi) i nawrotów ograniczonych do wątroby, spełniających kryteria (a) i (b)
• Wynik Child-Pugh 5 lub 6
• Wszyscy uczestnicy muszą przejść badania obrazowe (TK klatki piersiowej, trójfazowe CT/MRI wątroby, TK/MRI ze wzmocnieniem kontrastowym jamy brzusznej i miednicy oraz innych podejrzanych/znanych miejsc choroby oraz scyntygrafia kości, jeśli jest to wskazane) potwierdzające brak przerzuty pozawątrobowe w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania.

Szczegółowe kryteria CRLM (grupa B):

• Pacjenci z rozpoznanym histologicznie lub cytologicznie rakiem jelita grubego z przerzutami ograniczonymi do wątroby kwalifikują się do badania, jeśli:

  1. Nie ma innych miejsc przerzutów poza wątrobą potwierdzonych badaniami obrazowymi (TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy z kontrastem lub TK klatki piersiowej i MRI jamy brzusznej i miednicy z kontrastem oraz inne podejrzane miejsca choroby, a także scyntygrafia kości, jeśli jest to wskazane) w co najmniej 12 tygodni przed włączeniem do badania ORAZ
  2. Przerzuty do wątroby nadają się do resekcji chirurgicznej z wyleczeniem lub bez niej ORAZ
  3. Pierwotny guz jelita grubego został wcześniej usunięty lub można go zmodyfikować i zaplanować resekcję chirurgiczną.
• Uczestnicy muszą otrzymać chemioterapię okołooperacyjną lub są planowani na chemioterapię uzupełniającą po radykalnej resekcji chirurgicznej
• Do badania dopuszczeni są uczestnicy z rakiem odbytnicy, którzy otrzymali radioterapię neoadiuwantową lub są planowani na radioterapię adjuwantową.

Ogólne kryteria włączenia:

• Uczestnicy kwalifikują się do rejestracji, jeśli mają HCC niezwiązane z wirusami lub jeśli mają HBV-HCC lub HCV-HCC zdefiniowane w następujący sposób:

  1. HCC niezwiązany z HBV i niezwiązany z HCV

  2. HBV-HCC:

     1. Rozwiązane zakażenie HBV (o czym świadczą wykrywalne przeciwciała powierzchniowe HBV, wykrywalne przeciwciała rdzeniowe HBV, niewykrywalne DNA HBV i niewykrywalny antygen powierzchniowy HBV), LUB
     2. Przewlekłe zakażenie HBV potwierdzone wykrywalnym antygenem powierzchniowym HBV lub DNA HBV. Uczestnicy z przewlekłym zakażeniem HBV muszą być na terapii przeciwwirusowej

  3. HCV-HCC:

     1. Ustąpiło zakażenie HCV potwierdzone obecnością wykrywalnych przeciwciał, LUB
     2. Przewlekłe zakażenie HCV potwierdzone wykrywalnym RNA HCV.
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny zostać uzyskane w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania:

  1. Odpowiednia funkcja hematologiczna:

     1. leukocyty ≥ 2000/μl (stabilne, pozbawione jakiegokolwiek czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku);
     2. bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/μl (stabilna, bez jakiegokolwiek czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku);
     3. Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl (może być przetoczona w celu spełnienia tego wymogu);
     4. liczba płytek krwi ≥ 60 × 103/μl (niedozwolona jest transfuzja w celu uzyskania tego poziomu);

  2. Odpowiednia czynność wątroby:

     1. Albumina w surowicy > 2,8 g/l (niedozwolona jest transfuzja w celu uzyskania tego poziomu); I
     2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 3 mg/dl i
     3. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy ≤ 5 × GGN;
  3. Czas protrombinowy (PT) — międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 2,3 lub czas protrombinowy (PT) < 6 sekund (niedozwolona jest transfuzja, aby osiągnąć ten poziom)
  4. Odpowiednia czynność nerek ze stężeniem kreatyniny w surowicy < 1,5 × GGN lub klirensem kreatyniny > 40 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)

• Wiek i status reprodukcyjny:

  1. Mężczyźni i kobiety w wieku od 21 lat.
  2. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  3. Kobiety nie mogą karmić piersią.
  4. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji (tj. hormonalnego środka antykoncepcyjnego, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencji) przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 7 miesięcy po ostatnią dawkę badanego leku.
  5. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji (tj. hormonalnego środka antykoncepcyjnego, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencji) przez czas trwania leczenia badanym produktem niwolumabu i 7 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Ponadto uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie.
  6. Samce z azoospermią są zwolnione z obowiązku stosowania środków antykoncepcyjnych. WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są również zwolnieni z wymogu antykoncepcji i nadal muszą przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.

Kryteria wyłączenia:

Kryteria specyficzne dla HCC (grupa A):

• Wyjątki choroby docelowej

  1. Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC.
  2. Wszelkie dowody przerzutów nowotworu lub współistniejącej choroby nowotworowej.
  3. Uczestnicy wykazujący dowody inwazji makronaczyniowej w badaniach obrazowych.
  4. Uczestnicy, którzy przeszli przeszczep wątroby lub ci, którzy są na liście oczekujących na przeszczep wątroby.

  5. Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej jakąkolwiek terapię ogólnoustrojową, przeztętniczą embolizację lub chemoembolizację (TAE/TACE), selektywną radioterapię wewnętrzną (SIRT) i radioterapię stereotaktyczną (SBRT) z powodu HCC.

     Szczególne kryteria CRLM (grupa B)

• Wyjątki od chorób docelowych a) Pacjenci z przerzutami do jelita grubego poza wątrobą.

Ogólne kryteria włączenia:

• Warunki medyczne

  1. Aktywna koinfekcja z:

     1. Zarówno wirusowe zapalenie wątroby typu B, jak i C potwierdzone wykrywalnym antygenem powierzchniowym HBV (HBs Ag) lub HBV DNA i HCV RNA, LUB
     2. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu D u uczestników z wirusowym zapaleniem wątroby typu B
  2. Znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
  3. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.
  4. Uczestnicy z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnicy z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
  5. Uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
  6. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.

• Wcześniejsza/jednoczesna terapia

  1. Uczestnicy otrzymujący lub spodziewający się otrzymać terapie oparte na IFN w okresie badania.
  2. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
  3. Leczenie preparatami roślinnymi (np. suplementami ziołowymi lub tradycyjnymi lekami chińskimi) przeznaczonymi do ogólnego wspomagania zdrowia lub leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem terapii.

• Wyniki testów fizycznych i laboratoryjnych

  A. Pozytywny test ciążowy

• Alergie i niepożądane reakcje na leki

  1. Historia ciężkiej nadwrażliwości na przeciwciało monoklonalne.
  2. Historia alergii lub nadwrażliwości na badane składniki leku

• Inne kryteria wykluczenia

  1. Więźniowie lub uczestnicy, którzy zostali uwięzieni niedobrowolnie.
  2. Uczestnicy przymusowo zatrzymani w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej).