Neoantigen Dendritic Cell Vaccine und Nivolumab bei HCC und Lebermetastasen von CRC

Einschlusskriterien:

HCC-spezifische Kriterien (Gruppe A):

• Die Teilnehmer müssen entweder neu diagnostiziertes oder rezidivierendes HCC haben, bestätigt durch Histologie / Zytologie oder klinisch durch AASLD-Kriterien bei Patienten mit Zirrhose, die für eine Behandlung mit kurativer Absicht durch Resektion (mit oder ohne zusätzliche lokale Ablation) geeignet sind, wenn sie die folgenden radiologischen Kriterien erfüllen.

  1. Bis zu drei Tumoren, mindestens einer mit einem Durchmesser > 3 cm
  2. Mehr als drei Tumore, keiner mit einem Durchmesser > 5 cm
  3. Rezidivierende HCCs sind zulässig, wenn sie zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden (z. B. durch Operation oder ablative Methoden) und mit einem leberbegrenzten Rezidiv, das die Kriterien (a) und (b) erfüllt.
• Child-Pugh-Score 5 oder 6
• Bei allen Teilnehmern sind bildgebende Untersuchungen (CT des Brustkorbs, dreiphasige CT/MRT der Leber, kontrastverstärkte CT/MRT des Bauches und des Beckens und anderer vermuteter/bekannter Krankheitsherde sowie ggf. extrahepatische Metastasierung innerhalb von 12 Wochen vor Studieneinschluss.

CRLM-spezifische Kriterien (Gruppe B):

• Patienten mit histologisch oder zytologisch diagnostiziertem Darmkrebs mit leberbegrenzten Metastasen können aufgenommen werden, wenn:

  1. Es gibt keine anderen Metastasierungsorte außer der Leber, die durch bildgebende Untersuchungen (kontrastverstärktes CT von Brust, Abdomen und Becken oder kontrastverstärktes CT von Brust und MRT von Abdomen und Becken und andere vermutete Krankheitsherde und ggf. Knochenscans) bestätigt wurden mindestens 12 Wochen vor Studieneinschreibung UND
  2. Die Lebermetastasen sind zugänglich und für eine kurative chirurgische Resektion mit oder ohne zusätzliche lokale Ablation UND vorgesehen
  3. Der primäre kolorektale Tumor wurde zuvor reseziert oder ist änderbar und für eine chirurgische Resektion geplant.
• Die Teilnehmer müssen eine perioperative Chemotherapie erhalten haben oder für eine adjuvante Chemotherapie nach einer kurativen chirurgischen Resektion geplant sein
• Teilnehmer mit Rektumkarzinom, die eine neoadjuvante Bestrahlung erhalten haben oder für die eine adjuvante Bestrahlung geplant ist, werden in die Studie aufgenommen.

Allgemeine Einschlusskriterien:

• Teilnehmer sind berechtigt, sich einzuschreiben, wenn sie ein nicht viral bedingtes HCC haben oder wenn sie HBV-HCC oder HCV-HCC haben, das wie folgt definiert ist:

  1. Nicht-HBV-nicht-HCV-assoziiertes HCC

  2. HBV-HCC:

     1. Behobene HBV-Infektion (nachgewiesen durch nachweisbaren HBV-Oberflächenantikörper, nachweisbaren HBV-Core-Antikörper, nicht nachweisbare HBV-DNA und nicht nachweisbares HBV-Oberflächenantigen), ODER
     2. Chronische HBV-Infektion, nachgewiesen durch nachweisbares HBV-Oberflächenantigen oder HBV-DNA. Teilnehmer mit chronischer HBV-Infektion müssen eine antivirale Therapie erhalten

  3. HCV-HCC:

     1. Behobene HCV-Infektion, nachgewiesen durch nachweisbare Antikörper, ODER
     2. Chronische HCV-Infektion, nachgewiesen durch nachweisbare HCV-RNA.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

• Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss erhoben werden:

  1. Angemessene hämatologische Funktion:

     1. WBC ≥ 2.000/μl (stabil, kein Wachstumsfaktor innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments);
     2. Neutrophile absolut ≥ 1.500/μl (stabil, kein Wachstumsfaktor innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments);
     3. Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl (kann transfundiert werden, um diese Anforderung zu erfüllen);
     4. Thrombozytenzahl ≥ 60 × 103/μl (eine Transfusion zur Erreichung dieses Wertes ist nicht erlaubt);

  2. Ausreichende Leberfunktion:

     1. Serumalbumin > 2,8 g/L (Transfusion zur Erreichung dieses Wertes ist nicht erlaubt); Und
     2. Gesamtbilirubin im Serum < 3 mg/dL und
     3. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5 × ULN;
  3. Prothrombinzeit (PT) – International Normalized Ratio (INR) < 2,3 oder Prothrombinzeit (PT) < 6 Sekunden (Transfusion zum Erreichen dieses Wertes ist nicht zulässig)
  4. Ausreichende Nierenfunktion mit einem Serum-Kreatinin von < 1,5 × ULN oder einer Kreatinin-Clearance > 40 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)

• Alter und Fortpflanzungsstatus:

  1. Männer und Frauen ab 21 Jahren.
  2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben.
  3. Frauen dürfen nicht stillen.
  4. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid oder ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und 7 Monate danach zu befolgen letzte Dosis des Studienmedikaments.
  5. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid oder ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) für die Dauer der Studienbehandlung mit zu befolgen Nivolumab und 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.
  6. Azoospermische Männchen sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind ebenfalls von der Verhütungspflicht befreit und müssen sich dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

Ausschlusskriterien:

HCC-spezifische Kriterien (Gruppe A):

• Ausnahmen von Zielkrankheiten

  1. Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.
  2. Jeglicher Hinweis auf Tumormetastasen oder eine gleichzeitig bestehende maligne Erkrankung.
  3. Teilnehmer, die bei bildgebenden Tests Anzeichen einer makrovaskulären Invasion zeigen.
  4. Teilnehmer, die sich einer Lebertransplantation unterzogen haben oder auf der Warteliste für eine Lebertransplantation stehen.

  5. Teilnehmer, die zuvor eine systemische Therapie, transarterielle Embolisation oder Chemoembolisation (TAE/TACE), selektive interne Strahlentherapie (SIRT) und stereotaktische Strahlentherapie (SBRT) für HCC erhalten haben.

     CRLM-spezifische Kriterien (Gruppe B)

• Ausnahmen für Zielkrankheiten a) Patienten mit extrahepatischen kolorektalen Metastasen.

Allgemeine Einschlusskriterien:

• Krankheiten

  1. Aktive Co-Infektion mit:

     1. Sowohl Hepatitis B als auch C, nachgewiesen durch nachweisbares HBV-Oberflächenantigen (HBs Ag) oder HBV-DNA und HCV-RNA, OR
     2. Hepatitis-D-Infektion bei Teilnehmern mit Hepatitis B
  2. Bekannter positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder bekanntes Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
  3. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Teilnehmers, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
  4. Teilnehmer mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
  5. Teilnehmer mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
  6. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.

• Vorherige/begleitende Therapie

  1. Teilnehmer, die während des Studienzeitraums IFN-basierte Therapien erhalten oder voraussichtlich erhalten werden.
  2. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt.
  3. Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. pflanzliche Präparate oder traditionelle chinesische Arzneimittel), die zur Unterstützung der allgemeinen Gesundheit oder zur Behandlung der untersuchten Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Therapie bestimmt sind.

• Physische und Labortestbefunde

  A. Schwangerschaftstest positiv

• Allergien und Nebenwirkungen

  1. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen monoklonalen Antikörper.
  2. Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Studienarzneimittelkomponenten

• Andere Ausschlusskriterien

  1. Gefangene oder Teilnehmer, die unfreiwillig inhaftiert sind.
  2. Teilnehmer, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind.