Неоантигенная вакцина на основе дендритных клеток и ниволумаб при ГЦР и метастазах в печень от КРР

Критерии включения:

Специфические критерии ГЦК (группа А):

• Участники должны иметь либо недавно диагностированный, либо рецидивирующий ГЦК, подтвержденный гистологически/цитологически или клинически критериями AASLD у субъектов с циррозом печени, поддающихся лечению с лечебной целью путем резекции (с добавлением локальной абляции или без нее), если они соответствуют следующим рентгенологическим критериям.

  1. До трех опухолей, по крайней мере одна диаметром > 3 см
  2. Более трех опухолей, ни одна из которых не превышает 5 см в диаметре.
  3. Рецидив ГЦР разрешен, если ранее он лечился с целью излечения (например, хирургическим путем или абляционными методами) и с рецидивом, ограниченным печенью, отвечающим критериям (а) и (б).
• Оценка по Чайлд-Пью 5 или 6
• Все участники должны пройти визуализирующие исследования (КТ органов грудной клетки, трехфазная КТ/МРТ печени, КТ/МРТ с контрастным усилением брюшной полости и таза и других подозреваемых/известных участков заболевания, а также сканирование костей, если указано), подтверждающее отсутствие внепеченочное метастатическое заболевание в течение 12 недель до включения в исследование.

Специфические критерии CRLM (группа B):

• Пациенты с гистологически или цитологически диагностированным колоректальным раком с ограниченными метастазами в печени имеют право на регистрацию, если:

  1. Нет никаких других локализаций метастазов, кроме печени, подтвержденных визуализирующими исследованиями (КТ грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастным усилением или КТ грудной клетки с контрастным усилением и МРТ брюшной полости и таза и других подозреваемых участков заболевания, а также сканирование костей, если показано) в минимум за 12 недель до включения в исследование И
  2. Метастазы в печени поддаются лечению и планируются для лечебной хирургической резекции с добавлением или без местной абляции И
  3. Первичная колоректальная опухоль ранее была резецирована или поддается хирургическому вмешательству.
• Участники должны пройти периоперационную химиотерапию или планируются для адъювантной химиотерапии после лечебной хирургической резекции.
• В исследование допускаются участники с раком прямой кишки, которые получили неоадъювантное облучение или планируются для адъювантного облучения.

Общие критерии включения:

• Участники имеют право на регистрацию, если у них есть ГЦК, не связанный с вирусом, или если у них есть ГЦК ВГВ или ГЦК ВГС, определяемые следующим образом:

  1. HCC, не связанный с HBV и не связанный с HCV

  2. ВГВ-ГЦК:

     1. Разрешившаяся инфекция HBV (о чем свидетельствуют определяемые поверхностные антитела HBV, обнаруживаемые ядерные антитела HBV, неопределяемая ДНК HBV и неопределяемый поверхностный антиген HBV), ИЛИ
     2. Хроническая инфекция HBV, о чем свидетельствует определяемый поверхностный антиген HBV или ДНК HBV. Участники с хронической инфекцией ВГВ должны проходить противовирусную терапию.

  3. ВГС-ГЦК:

     1. Разрешенная инфекция ВГС, о чем свидетельствуют определяемые антитела, ИЛИ
     2. Хроническая инфекция ВГС, о чем свидетельствует определяемая РНК ВГС.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1

• Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 28 дней до включения в исследование:

  1. Адекватная гематологическая функция:

     1. WBC ≥ 2000/мкл (стабильный, отсутствие любого фактора роста в течение 4 недель после введения исследуемого препарата);
     2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл (стабильно, отсутствие любого фактора роста в течение 4 недель после приема исследуемого препарата);
     3. Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл (можно переливание для удовлетворения этого требования);
     4. Количество тромбоцитов ≥ 60 × 103/мкл (переливание крови для достижения этого уровня не допускается);

  2. Адекватная функция печени:

     1. Сывороточный альбумин > 2,8 г/л (переливание крови до этого уровня не допускается); и
     2. Общий билирубин в сыворотке < 3 мг/дл и
     3. Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 5 × ВГН;
  3. Протромбиновое время (ПВ) - международное нормализованное отношение (МНО) < 2,3 или протромбиновое время (ПВ) < 6 секунд (переливание крови для достижения этого уровня не допускается)
  4. Адекватная функция почек с уровнем креатинина в сыворотке < 1,5 × ВГН или клиренсом креатинина > 40 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)

• Возраст и репродуктивный статус:

  1. Мужчины и женщины от 21 года и старше.
  2. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов до начала исследуемого лечения.
  3. Женщины не должны кормить грудью.
  4. WOCBP должен согласиться следовать инструкциям в отношении метода(ов) контрацепции (т. е. гормонального противозачаточного средства, внутриматочной спирали, диафрагмы со спермицидом или презерватива со спермицидом или воздержания) в течение всего периода исследуемого лечения ниволумабом и в течение 7 месяцев после его окончания. последняя доза исследуемого препарата.
  5. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции (т. е. гормональным противозачаточным средствам, внутриматочной спирали, диафрагме со спермицидом или презервативу со спермицидом или воздержанию) в течение всего периода лечения исследуемым препаратом. ниволумаба и через 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Кроме того, участники мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени.
  6. Мужчины с азооспермией освобождаются от требований контрацепции. WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную активность, также освобождаются от требований к контрацепции и все равно должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе.

Критерий исключения:

Специфические критерии ГЦК (группа А):

• Исключения целевых заболеваний

  1. Известная фиброламеллярная ГЦК, саркоматоидная ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
  2. Любые признаки метастазов опухоли или сопутствующего злокачественного заболевания.
  3. Участники демонстрируют признаки макроваскулярной инвазии на визуализирующих тестах.
  4. Участники, перенесшие трансплантацию печени или находящиеся в листе ожидания на трансплантацию печени.

  5. Участники, ранее получавшие какую-либо предыдущую системную терапию, трансартериальную эмболизацию или химиоэмболизацию (TAE/TACE), селективную внутреннюю лучевую терапию (SIRT) и стереотаксическую лучевую терапию (SBRT) по поводу ГЦК.

     Специфические критерии CRLM (группа B)

• Исключения для целевых заболеваний а) Пациенты с внепеченочными колоректальными метастазами.

Общие критерии включения:

• Медицинские условия

  1. Активная коинфекция с:

     1. Как гепатит В, так и гепатит С, о чем свидетельствует определяемый поверхностный антиген ВГВ (HBs Ag) или ДНК ВГВ и РНК ВГС, ИЛИ
     2. Заражение гепатитом D у участников с гепатитом B
  2. Известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
  3. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность участника получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
  4. Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются участники с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
  5. Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после начала исследуемого лечения. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для заместительной терапии надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
  6. Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.

• Предшествующая/сопутствующая терапия

  1. Участники, получающие или предполагаемые получающие терапию на основе IFN в течение периода исследования.
  2. Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или лекарствами, специально нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
  3. Лечение растительными препаратами (например, травяными добавками или традиционными китайскими лекарствами), предназначенными для общей поддержки здоровья или лечения изучаемого заболевания в течение 2 недель до начала терапии.

• Результаты физических и лабораторных испытаний

  а. Положительный тест на беременность

• Аллергии и побочные реакции на лекарства

  1. История тяжелой гиперчувствительности к моноклональным антителам.
  2. Аллергия или повышенная чувствительность к исследуемым компонентам препарата в анамнезе.

• Другие критерии исключения

  1. Заключенные или участники, принудительно заключенные в тюрьму.
  2. Участники, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.