Vacuna de células dendríticas de neoantígeno y nivolumab en CHC y metástasis hepáticas de CCR

Criterios de inclusión:

Criterios específicos de HCC (Grupo A):

• Los participantes deben tener CHC recién diagnosticado o recurrente, confirmado por histología/citología o clínicamente por criterios AASLD en sujetos cirróticos susceptibles de tratamiento con intención curativa mediante resección (con o sin adición de ablación local), si cumplen los siguientes criterios radiológicos.

  1. Hasta tres tumores, al menos uno de diámetro > 3cm
  2. Más de tres tumores, ninguno con un diámetro > 5 cm
  3. Los CHC recurrentes están permitidos si fueron tratados previamente con intención curativa (p. ej., mediante cirugía o métodos ablativos) y con recurrencia limitada al hígado que cumple los criterios (a) y (b)
• Puntuación de Child-Pugh 5 o 6
• Todos los participantes deben someterse a estudios por imágenes (TC de tórax, TC/RM trifásica del hígado, TC/RM con contraste del abdomen y la pelvis y otros sitios sospechosos/conocidos de la enfermedad, y gammagrafías óseas, si están indicadas) que confirmen que no hay enfermedad metastásica extrahepática en las 12 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.

Criterios específicos del CRLM (Grupo B):

• Los pacientes con cáncer colorrectal diagnosticado histológicamente o citológicamente con metástasis limitadas al hígado son elegibles para inscribirse si:

  1. No hay otros sitios de metástasis además del hígado confirmado por estudios de imágenes (TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste o TC de tórax con contraste y MRI de abdomen y pelvis y otros sitios sospechosos de enfermedad, y gammagrafía ósea si está indicado) en menos 12 semanas antes de la inscripción en el estudio Y
  2. Las metástasis hepáticas son susceptibles y planificadas para una resección quirúrgica curativa con o sin adición de ablación local Y
  3. El tumor colorrectal primario había sido resecado previamente o es modificable y está planificado para una resección quirúrgica.
• Los participantes deben haber recibido quimioterapia perioperatoria o estar planificados para recibir quimioterapia adyuvante después de la resección quirúrgica curativa
• Los participantes con cáncer de recto que recibieron radiación neoadyuvante o están planificados para recibir radiación adyuvante pueden participar en el estudio.

Criterios generales de inclusión:

• Los participantes son elegibles para inscribirse si tienen HCC no viral relacionado, o si tienen HBV-HCC o HCV-HCC definidos de la siguiente manera:

  1. HCC no relacionado con el VHB y sin el VHC

  2. VHB-HCC:

     1. Infección por VHB resuelta (evidenciada por anticuerpos de superficie de VHB detectables, anticuerpos centrales de VHB detectables, ADN de VHB indetectable y antígeno de superficie de VHB indetectable), O
     2. Infección crónica por VHB evidenciada por antígeno de superficie de VHB detectable o ADN de VHB. Los participantes con infección crónica por VHB deben recibir terapia antiviral.

  3. VHC-HCC:

     1. Infección por VHC resuelta según lo evidenciado por anticuerpos detectables, O
     2. Infección crónica por VHC evidenciada por ARN de VHC detectable.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1

• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio:

  1. Función hematológica adecuada:

     1. WBC ≥ 2000/μL (estable, sin ningún factor de crecimiento dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio);
     2. Neutrófilos absolutos ≥ 1500/μL (estable, sin ningún factor de crecimiento dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio);
     3. Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (se puede transfundir para cumplir con este requisito);
     4. Recuento de plaquetas ≥ 60 × 103/μL (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel);

  2. Función hepática adecuada:

     1. Albúmina sérica > 2,8 g/L (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel); y
     2. Bilirrubina sérica total < 3 mg/dL, y
     3. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 × LSN;
  3. Tiempo de protrombina (PT)-índice normalizado internacional (INR) < 2,3 o tiempo de protrombina (PT) < 6 segundos (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel)
  4. Función renal adecuada con creatinina sérica < 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina > 40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)

• Edad y estado reproductivo:

  1. Hombres y mujeres, mayores de 21 años.
  2. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  3. Las mujeres no deben estar amamantando.
  4. La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida o un condón con espermicida o abstinencia) durante el tratamiento del estudio con nivolumab y 7 meses después del última dosis del tratamiento del estudio.
  5. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida o un condón con espermicida o abstinencia) durante el tratamiento del estudio con nivolumab y 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.
  6. Los varones azoospérmicos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Las mujeres de sexo femenino que no son heterosexualmente activas de manera continua también están exentas de los requisitos de anticoncepción, y aun así deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

Criterio de exclusión:

Criterios específicos de HCC (Grupo A):

• Excepciones de enfermedades objetivo

  1. CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
  2. Cualquier evidencia de metástasis tumoral o enfermedad maligna coexistente.
  3. Participantes que muestran evidencia de invasión macrovascular en pruebas de imagen.
  4. Participantes que se hayan sometido a un trasplante de hígado o que estén en lista de espera para trasplante de hígado.

  5. Participantes que recibieron previamente cualquier tratamiento sistémico, embolización o quimioembolización transarterial (TAE/TACE), radioterapia interna selectiva (SIRT) y radioterapia estereotáctica (SBRT) para CHC.

     Criterios específicos CRLM (Grupo B)

• Excepciones de la enfermedad diana a) Pacientes con metástasis colorrectales extrahepáticas.

Criterios generales de inclusión:

• Condiciones médicas

  1. Coinfección activa con:

     1. Tanto la hepatitis B como la C como se evidencia por el antígeno de superficie del VHB detectable (HBs Ag) o el ADN del VHB y el ARN del VHC, O
     2. Infección por hepatitis D en participantes con hepatitis B
  2. Prueba positiva conocida para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
  3. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del participante para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
  4. Participantes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.
  5. Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  6. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se curaron, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.

• Terapia previa/concomitante

  1. Participantes que reciben o esperan recibir terapias basadas en IFN durante el período de estudio.
  2. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
  3. Tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinados al apoyo de la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la terapia.

• Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio

  a. prueba de embarazo positiva

• Alergias y reacciones adversas a medicamentos

  1. Antecedentes de hipersensibilidad grave a un anticuerpo monoclonal.
  2. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los componentes del fármaco en estudio

• Otros criterios de exclusión

  1. Prisioneros o participantes que son encarcelados involuntariamente.
  2. Participantes que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).