Chemoterapie balstilimab versus výběr vyšetřovatele u pacientů s recidivujícím karcinomem děložního čípku (BRAVA)

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně souhlasíte s účastí udělením písemného informovaného souhlasu.
2. ≥ 18 let.

3. Diagnostika a předchozí systémová léčba:

   1. Má recidivující nebo metastatický karcinom děložního čípku (SCC, AC nebo ASC histologie) a zaznamenal progresi onemocnění během nebo po léčbě standardní terapií na bázi platiny s bevacizumabem nebo bez něj.
   2. Podstoupil alespoň 1 předchozí systémový léčebný režim pro recidivující, perzistující a/nebo metastatický karcinom děložního hrdla.

   Poznámka: Chemoterapie podávaná v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě nebo v kombinaci s radiační terapií by neměla být počítána jako předchozí režim systémové terapie pro recidivující, perzistující a/nebo metastatický karcinom děložního hrdla.

4. Měřitelné onemocnění – na základě hodnocení vyšetřovatelem.

   A. Radiologický důkaz měřitelného onemocnění na zobrazení založeném na RECIST v1.1 Poznámka: Pacienti musí mít alespoň 1 „cílovou lézi“, aby mohli být použity k posouzení odpovědi, jak je definováno v RECIST v1.1. Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud není zdokumentována progrese nebo pokud není získána biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radiační terapie.

5. Má očekávanou životnost alespoň 3 měsíce a výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.
6. Pacienti musí mít k dispozici dostatečný a adekvátní vzorek nádorové tkáně fixovaný formalínem, který není starší než 3 roky; jinak je nutná čerstvá biopsie. Archivní tkáň nebo čerstvá biopsie musí pocházet z místa, které nebylo dříve ozářeno.

7. Má odpovídající orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

   1. Adekvátní hematologická funkce definovaná absolutním počtem neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l, počtem krevních destiček ≥ 100 × 109/l a stabilním hemoglobinem ≥ 8 g/dl (bez transfuzí během 1 týdne před první dávkou).
   2. Adekvátní jaterní funkce na základě hladiny celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), hladiny aspartátaminotransferázy (AST) ≤ 2,5 × ULN, hladiny alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN, alkalické fosfatázy (ALP) ≤ 2,5 ≤ × ULN a albumin ≥ 3,0 mg/dl. V případě jaterních metastáz < 5 × ULN pro AST/ALT a ALP.
   3. Adekvátní renální funkce definovaná jako vypočtená clearance kreatininu > 40 ml/min nebo sérový kreatinin < 1,5 × ULN podle ústavních standardů (clearance kreatininu by měla být vypočtena podle ústavních standardů).
   4. Adekvátní koagulace definovaná mezinárodním normalizovaným poměrem nebo protrombinovým časem ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normální IULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × IULN (pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu).
   5. Normální funkce štítné žlázy (hormon stimulující štítnou žlázu) bez ohledu na to, zda pacient užívá doplňkový hormon štítné žlázy.

8. Nemá žádnou anamnézu jiné primární malignity kromě:

   1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
   3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.

9. Ženy ve fertilním věku (WOCP) musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu (do 72 hodin před první dávkou studovaného léku). Neplodnost je definována jako (z jiných než zdravotních důvodů):

   1. ≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok.
   2. Definitivní ozáření pánve pro léčbu rakoviny děložního čípku.
   3. Jeho stav je po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů.
   4. WOCP musí být ochoten používat 2 vysoce účinné metody antikoncepce (definované ve formuláři informovaného souhlasu) po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 90 dní po poslední dávce studovaného léku Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je stanovena a preferovanou antikoncepci pro pacientku.
10. Je ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnocenou látkou a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení během 4 týdnů před první dávkou léčby.

2. Má nepřiměřenou dobu před první dávkou studijní léčby, která je definována jako:

   1. Dostali systémovou cytotoxickou chemoterapii nebo biologickou terapii do 28 dnů před zahájením studijní léčby
   2. podstoupili radiační terapii během 28 dnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou paliativní kostní terapie, kterou lze podstoupit 2 týdny před zahájením studijní léčby
   3. Prodělal velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby

3. Absolvoval předchozí terapii:

   A. Jakákoli protilátka/lék zacílený na koregulační proteiny T-buněk (imunitní kontrolní body), jako je protein 1 proti programované buněčné smrti a protilátky proti PD-L1.

4. Má přetrvávající toxicitu související s předchozí léčbou NCI-CTCAE v5.0 stupně ≥ 1 závažnosti, s výjimkami uvedenými níže:

   1. Periferní neuropatie Stupeň ≤ 2.
   2. Alopecie stupeň ≤ 2.
5. Očekává se, že bude během zkoušky vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie (včetně udržovací terapie jiným činidlem, radiační terapie a/nebo chirurgické resekce).
6. Má známé závažné hypersenzitivní reakce na plně lidské monoklonální protilátky (NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3), jakoukoli anamnézu anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu.
7. Dostává systémové kortikosteroidy ≤ 7 dní před první dávkou zkušební léčby nebo dostává jakoukoli jinou formu systémové imunosupresivní medikace (používání kortikosteroidů ve zkoušce k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích účinků a/nebo jako premedikace pro intravenózní [IV] kontrastní alergie /reakce jsou povoleny). Výjimkou z tohoto pravidla jsou pacienti, kteří denně dostávají substituční léčbu kortikosteroidy. Příklady povolené terapie jsou denní prednison v dávkách 5 až 7,5 mg nebo ekvivalentní dávka hydrokortizonu a steroidní terapie podávaná topickou, intraokulární, intranazální a/nebo inhalační cestou.

8. Anamnéza nádoru centrálního nervového systému, metastázy (metastáz) a/nebo karcinomatózní meningitidy identifikované buď na základním zobrazení mozku získaném během období screeningu, nebo identifikované před udělením souhlasu.

   Poznámka: Pacienti s anamnézou mozkových metastáz, kteří byli léčeni, se mohou zúčastnit za předpokladu, že při screeningu vykazují známky stabilních supratentoriálních lézí (na základě 2 sad snímků mozku, provedených s odstupem ≥ 4 týdnů a získaných po léčbě mozkových metastáz) . Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být minimální a lze je očekávat jako následky léčených lézí. U jedinců, kteří dostávali steroidy jako součást léčby mozkových metastáz, musí být steroidy vysazeny ≥ 7 dní před první dávkou studovaného léku.

9. Má aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu do 2 let od zahájení studovaného léku (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) Poznámka: Pacienti s autoimunitními stavy vyžadujícími hormonální substituční terapii nebo lokální léčbu jsou způsobilé.
10. Prodělal alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu vyžadující pokračující imunosupresivní léčbu.
11. Má nebo měl známé intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, které nebylo zcela vyléčeno, nebo měl v anamnéze pneumonitidu, která vyžadovala perorální nebo IV kortikosteroidy.
12. Má aktivní infekci vyžadující IV systémovou léčbu.
13. Má známou historii HIV (HIV 1/2 protilátky).
14. Známý neléčený virus hepatitidy B/hepatitidy C (HBV/HCV) nebo tuberkulózy. Aktivní HBV je definován jako známý pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B. Aktivní HCV je definován jako známý pozitivní výsledek protilátek proti hepatitidě C a známé kvantitativní výsledky HCV RNA vyšší než spodní limity detekce testu.
15. Má klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cerebrální cévní příhodu/mrtvici nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením, nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání (třída ≥ II podle New York Heart Association) nebo závažnou nekontrolovanou srdeční arytmii vyžadující léčbu.
16. Má jiné systémové stavy nebo orgánové abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat provádění a/nebo interpretaci aktuální studie.
17. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci nebo omezovaly účast v souladu s požadavky studie.
18. Je nezpůsobilý k právním úkonům nebo má omezenou způsobilost k právním úkonům.
19. Je těhotná nebo kojí.
20. Dostal živou/oslabenou vakcínu do 14 dnů od první dávky studijní léčby a další vakcíny do 48 hodin po první dávce studované léčby.