Balstilimab w porównaniu z chemioterapią z wyboru badacza u pacjentek z nawracającym rakiem szyjki macicy (BRAVA)

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolnie wyrazić zgodę na udział, wyrażając pisemną świadomą zgodę.
2. ≥ 18 lat.

3. Rozpoznanie i wcześniejsze leczenie systemowe:

   1. Ma nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy (o histologii SCC, AC lub ASC) i doświadczyła progresji choroby podczas lub po leczeniu standardową terapią opartą na platynie z bewacyzumabem lub bez.
   2. Otrzymała wcześniej co najmniej 1 schemat terapii ogólnoustrojowej z powodu nawracającego, przetrwałego i/lub przerzutowego raka szyjki macicy.

   Uwaga: Chemioterapii stosowanej w leczeniu adjuwantowym lub neoadiuwantowym lub w skojarzeniu z radioterapią nie należy traktować jako wcześniejszego schematu leczenia systemowego nawrotowego, przetrwałego i/lub przerzutowego raka szyjki macicy.

4. Mierzalna choroba — na podstawie oceny badacza.

   A. Radiologiczne dowody mierzalnej choroby w obrazowaniu na podstawie RECIST v1.1 Uwaga: Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 „zmianę docelową”, aby można było wykorzystać ją do oceny odpowiedzi, zgodnie z definicją RECIST v1.1. Guzy w obszarze wcześniej napromieniowanym będą określane jako zmiany „niedocelowe”, chyba że zostanie udokumentowana progresja lub zostanie wykonana biopsja w celu potwierdzenia utrzymywania się przez co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii.

5. Ma oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące i status wydajności ECOG 0 lub 1.
6. Pacjenci muszą mieć dostęp do wystarczającej i odpowiedniej próbki tkanki nowotworowej utrwalonej w formalinie, która nie jest starsza niż 3 lata; w przeciwnym razie wymagana jest świeża biopsja. Tkanka archiwalna lub świeża biopsja musi pochodzić z miejsca, które nie było wcześniej naświetlane.

7. Ma odpowiednią funkcję narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

   1. Właściwa czynność hematologiczna określona przez bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 1,5 × 109/l, liczbę płytek krwi ≥ 100 × 109/l i stabilną hemoglobinę ≥ 8 g/dl (bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki).
   2. Odpowiednia czynność wątroby określona na podstawie poziomu bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × górnej granicy normy (GGN), poziomu aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤ 2,5 × GGN, poziomu aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × GGN, aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) ≤ 2,5 × GGN i albuminy ≥ 3,0 mg/dl. W przypadku przerzutów do wątroby < 5 × GGN dla AST/ALT i ALP.
   3. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako obliczony klirens kreatyniny > 40 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × ULN, zgodnie ze standardami danej instytucji (klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardami instytucji).
   4. Odpowiednie krzepnięcie określone przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy ≤ 1,5 × górna granica normy IULN w danej placówce, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤ 1,5 × IULN (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe).
   5. Prawidłowa czynność tarczycy (hormon stymulujący tarczycę), niezależnie od tego, czy pacjent przyjmuje uzupełniający hormon tarczycy.

8. Nie ma historii innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

   1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥ 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
   2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
   3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.

9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego (w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku). Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako (z powodów innych niż medyczne):

   1. ≥ 45 lat i nie miesiączkuje dłużej niż 1 rok.
   2. Ostateczne promieniowanie miednicy w leczeniu raka szyjki macicy.
   3. Stan po histerektomii, obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów.
   4. WOCP musi być chętny do stosowania 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji (określonych w formularzu świadomej zgody) przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to ustalona i preferowana metoda antykoncepcji dla pacjentki.
10. Jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia.

2. Ma niewystarczający okres czasu przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, który definiuje się jako:

   1. Otrzymali ogólnoustrojową chemioterapię cytotoksyczną lub terapię biologiczną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
   2. Otrzymał radioterapię w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia, z wyjątkiem paliatywnej terapii kości, którą można zastosować 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia
   3. Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

3. Otrzymał wcześniejszą terapię z:

   A. Jakiekolwiek przeciwciało/lek ukierunkowane na koregulacyjne białka limfocytów T (immunologiczne punkty kontrolne), takie jak białko 1 przeciw zaprogramowanej śmierci komórkowej i przeciwciała anty-PD-L1.

4. Ma utrzymującą się toksyczność związaną z wcześniejszą terapią NCI-CTCAE v5.0 stopień ciężkości ≥ 1, z wyjątkami wymienionymi poniżej:

   1. Neuropatia obwodowa Stopień ≤ 2.
   2. Stopień łysienia ≤ 2.
5. Oczekuje się, że podczas badania będzie wymagać jakiejkolwiek innej formy ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej (w tym leczenia podtrzymującego innym lekiem, radioterapii i/lub resekcji chirurgicznej).
6. Znane są ciężkie reakcje nadwrażliwości na w pełni ludzkie przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0), anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma.
7. Otrzymuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤ 7 dni przed pierwszą dawką badanego leczenia lub przyjmuje jakąkolwiek inną formę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (stosowanie kortykosteroidów w badaniu w leczeniu zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego i/lub jako premedykacja w przypadku alergii na kontrast po podaniu dożylnym [IV] /reakcje są dozwolone). Wyjątkiem od tej reguły są pacjenci poddawani codziennej kortykosteroidowej terapii zastępczej. Przykładami dozwolonych terapii są codzienny prednizon w dawkach od 5 do 7,5 mg lub równoważnej dawce hydrokortyzonu oraz terapia sterydowa podawana miejscowo, do oczu, donosowo i/lub wziewnie.

8. Historia guza ośrodkowego układu nerwowego, przerzutów i/lub nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wykrytych na podstawie podstawowego obrazowania mózgu uzyskanego w okresie badania przesiewowego lub zidentyfikowanego przed wyrażeniem zgody.

   Uwaga: Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie mogą uczestniczyć pod warunkiem, że podczas badania przesiewowego wykażą dowody stabilnych zmian nadnamiotowych (na podstawie 2 zestawów obrazów mózgu, wykonanych w odstępie ≥ 4 tygodni i uzyskanych po leczeniu przerzutów do mózgu) . Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub być minimalne i należy się spodziewać, że będą następstwem leczonych zmian chorobowych. W przypadku osób, które otrzymywały steroidy w ramach leczenia przerzutów do mózgu, steroidy należy odstawić ≥ 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

9. Ma czynną lub historię choroby autoimmunologicznej, która wymaga leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) Uwaga: Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi hormonalnej terapii zastępczej lub leczenia miejscowego Są kwalifikowalne.
10. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego wymagający ciągłego leczenia immunosupresyjnego.
11. Ma lub miał rozpoznaną polekową śródmiąższową chorobę płuc, która nie została w pełni rozwiązana lub miał zapalenie płuc w wywiadzie, które wymagało kortykosteroidów doustnych lub dożylnych.
12. Ma aktywną infekcję wymagającą dożylnego leczenia ogólnoustrojowego.
13. Ma znaną historię HIV (przeciwciała HIV 1/2).
14. Stwierdzono nieleczone wirusowe zapalenie wątroby typu B/wirusowe zapalenie wątroby typu C (HBV/HCV) lub gruźlicę. Aktywny HBV definiuje się jako znany dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B. Aktywny HCV definiuje się jako znany pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i znane ilościowe wyniki HCV RNA przekraczające dolne granice wykrywalności testu.
15. Ma klinicznie istotną (tj. czynną) chorobę sercowo-naczyniową: incydent naczyniowo-mózgowy/udar lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilną dusznicę bolesną, zastoinową niewydolność serca (klasa ≥ II wg NYHA) lub poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
16. Ma inne schorzenia ogólnoustrojowe lub nieprawidłowości narządowe, które w opinii badacza mogą zakłócać prowadzenie i/lub interpretację bieżącego badania.
17. Ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z używaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą lub narażać udział w spełnieniu wymagań badania.
18. Jest ubezwłasnowolniona lub ma ograniczoną zdolność do czynności prawnych.
19. Jest w ciąży lub karmi piersią.
20. Otrzymał żywą/atenuowaną szczepionkę w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku i inne szczepionki w ciągu 48 godzin od pierwszej dawki badanego leku.