Balstilimab versus quimioterapia elegida por el investigador en pacientes con cáncer de cuello uterino recurrente (BRAVA)

Criterios de inclusión:

1. Acepte voluntariamente participar dando su consentimiento informado por escrito.
2. ≥ 18 años de edad.

3. Diagnóstico y tratamiento sistémico previo:

   1. Tiene cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente (histología SCC, AC o ASC) y ha experimentado una progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con una terapia estándar basada en platino con o sin bevacizumab.
   2. Ha recibido al menos 1 régimen previo de terapia sistémica para el cáncer de cuello uterino recurrente, persistente y/o metastásico.

   Nota: La quimioterapia administrada en el entorno adyuvante o neoadyuvante, o en combinación con radioterapia, no debe contarse como un régimen de terapia sistémica previa para el cáncer de cuello uterino recurrente, persistente y/o metastásico.

4. Enfermedad medible: basada en la evaluación del investigador.

   a. Evidencia radiológica de enfermedad medible en imágenes basadas en RECIST v1.1 Nota: Los pacientes deben tener al menos 1 "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta, tal como se define en RECIST v1.1. Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia.

5. Tiene una esperanza de vida de al menos 3 meses y un estado funcional ECOG de 0 o 1.
6. Los pacientes deben tener suficiente y adecuada muestra de tejido tumoral fijado en formalina disponible que no tenga más de 3 años; de lo contrario, se requiere una nueva biopsia. El tejido de archivo o la biopsia fresca deben provenir de un sitio que no haya sido irradiado previamente.

7. Tiene una función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

   1. Función hematológica adecuada definida por recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/l y hemoglobina estable ≥ 8 g/dl (sin transfusiones en la semana anterior a la primera dosis).
   2. Función hepática adecuada basada en un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de lo normal (ULN), nivel de aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN, nivel de alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN, fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN y albúmina ≥ 3,0 mg/dL. En el caso de metástasis hepáticas, < 5 × LSN para AST/ALT y ALP.
   3. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina calculado > 40 ml/min o creatinina sérica < 1,5 × LSN, según los estándares institucionales (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según los estándares institucionales).
   4. Coagulación adecuada definida por la razón internacional normalizada o tiempo de protrombina ≤ 1,5 × límite superior institucional de IULN normal a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante) y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × IULN (a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante).
   5. Función tiroidea normal (hormona estimulante de la tiroides) ya sea que el paciente reciba o no hormona tiroidea suplementaria.

8. No tiene antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto:

   1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
   2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.

9. Las mujeres en edad fértil (WOCP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio). La posibilidad de no tener hijos se define como (por razones distintas a las médicas):

   1. ≥ 45 años de edad y no ha menstruado por más de 1 año.
   2. Radiación pélvica definitiva para el tratamiento del cáncer de cuello uterino.
   3. Cuyo estado sea post histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas.
   4. La WOCP debe estar dispuesta a usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos (definidos en el formulario de consentimiento informado) durante todo el ensayo, desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Nota: la abstinencia es aceptable si esta es la regla establecida y método anticonceptivo preferido por el paciente.
10. Está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un ensayo de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento.

2. Tiene un período de tiempo inadecuado antes de la primera dosis del tratamiento del estudio que se define como:

   1. Recibió quimioterapia citotóxica sistémica o terapia biológica dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio
   2. Recibió radioterapia dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, a excepción de la terapia ósea paliativa, que se puede recibir 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
   3. Se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

3. Ha recibido terapia previa con:

   a. Cualquier anticuerpo/fármaco que se dirija a proteínas correguladoras de células T (puntos de control inmunitarios), como la proteína de muerte celular antiprogramada 1 y los anticuerpos anti-PD-L1.

4. Tiene toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de NCI-CTCAE v5.0 Grado ≥ 1 de gravedad, con las excepciones que se indican a continuación:

   1. Neuropatía periférica Grado ≤ 2.
   2. Grado de alopecia ≤ 2.
5. Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el ensayo (incluida la terapia de mantenimiento con otro agente, radioterapia y/o resección quirúrgica).
6. Ha conocido reacciones graves de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales completamente humanos (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3), antecedentes de anafilaxia o asma no controlada.
7. Está recibiendo corticosteroides sistémicos ≤ 7 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba o recibe cualquier otra forma de medicamento inmunosupresor sistémico (uso de corticosteroides en prueba para el manejo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario y/o como premedicación para alergias al contraste intravenoso [IV] /reacciones está permitido). Los pacientes que reciben terapia de reemplazo diaria de corticosteroides son una excepción a esta regla. Ejemplos de terapia permitida son la prednisona diaria en dosis de 5 a 7,5 mg o una dosis equivalente de hidrocortisona y la terapia con esteroides administrada por vía tópica, intraocular, intranasal y/o por inhalación.

8. Antecedentes de tumor del sistema nervioso central, metástasis o meningitis carcinomatosa identificados en las imágenes cerebrales de referencia obtenidas durante el período de selección o identificados antes del consentimiento.

   Nota: Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales que han sido tratados pueden participar siempre que muestren evidencia de lesiones supratentoriales estables en la selección (basado en 2 conjuntos de imágenes cerebrales, realizadas con ≥ 4 semanas de diferencia y obtenidas después del tratamiento de metástasis cerebrales) . Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haberse resuelto o ser mínimo y esperarse que sea una secuela de las lesiones tratadas. Para las personas que recibieron esteroides como parte del tratamiento de metástasis cerebrales, los esteroides deben suspenderse ≥ 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

9. Tiene una enfermedad autoinmune activa o con antecedentes que requiere tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores al inicio del fármaco del estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores) Nota: Pacientes con enfermedades autoinmunes que requieren terapia de reemplazo hormonal o tratamientos tópicos son elegibles.
10. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido que requiere tratamiento inmunosupresor continuo.
11. Tiene o ha tenido una enfermedad pulmonar intersticial conocida inducida por fármacos, no resuelta por completo, o ha tenido antecedentes de neumonitis que ha requerido corticosteroides orales o intravenosos.
12. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico IV.
13. Tiene antecedentes conocidos de VIH (anticuerpos VIH 1/2).
14. Tiene virus de la hepatitis B/hepatitis C (VHB/VHC) o tuberculosis no tratados. El VHB activo se define como un resultado positivo conocido del antígeno de superficie de la hepatitis B. El VHC activo se define como un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.
15. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ II de la New York Heart Association) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiere medicación.
16. Tiene otras condiciones sistémicas o anomalías de órganos que, en opinión del investigador, pueden interferir con la realización y/o interpretación del ensayo actual.
17. Tiene trastornos psiquiátricos o de uso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación o comprometerían la participación con los requisitos del ensayo.
18. Está legalmente incapacitado o tiene capacidad legal limitada.
19. Está embarazada o amamantando.
20. Ha recibido una vacuna viva/atenuada dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y otras vacunas dentro de las 48 horas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.