Balstilimab versus quimioterapia de escolha do investigador em pacientes com câncer cervical recorrente (BRAVA)

Critério de inclusão:

1. Concordar voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito.
2. ≥ 18 anos de idade.

3. Diagnóstico e tratamento sistêmico prévio:

   1. Tem câncer cervical recorrente ou metastático (SCC, AC ou histologia ASC) e apresentou progressão da doença durante ou após o tratamento com uma terapia padrão à base de platina com ou sem bevacizumabe.
   2. Recebeu pelo menos 1 regime de terapia sistêmica anterior para câncer cervical recorrente, persistente e/ou metastático.

   Nota: A quimioterapia administrada no cenário adjuvante ou neoadjuvante, ou em combinação com radioterapia, não deve ser contada como um regime de terapia sistêmica anterior para câncer cervical recorrente, persistente e/ou metastático.

4. Doença mensurável - com base na avaliação do investigador.

   a. Evidência radiológica de doença mensurável em imagens com base em RECIST v1.1 Observação: os pacientes devem ter pelo menos 1 "lesão-alvo" a ser usada para avaliar a resposta, conforme definido por RECIST v1.1. Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia.

5. Tem uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses e um status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
6. Os pacientes devem ter disponível uma amostra suficiente e adequada de tecido tumoral fixado em formalina com menos de 3 anos; caso contrário, uma nova biópsia é necessária. Tecido de arquivo ou biópsia recente deve ser de um local não previamente irradiado.

7. Tem função orgânica adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. Função hematológica adequada definida por contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L e hemoglobina estável ≥ 8 g/dL (sem transfusões dentro de 1 semana antes da primeira dose).
   2. Função hepática adequada com base em um nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN), nível de aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN, nível de alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN e albumina ≥ 3,0 mg/dL. No caso de metástases hepáticas, < 5 × LSN para AST/ALT e ALP.
   3. Função renal adequada definida como depuração de creatinina calculada > 40 mL/min ou creatinina sérica < 1,5 × LSN, de acordo com os padrões institucionais (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com os padrões institucionais).
   4. Coagulação adequada definida pela relação normalizada internacional ou tempo de protrombina ≤ 1,5 × limite superior institucional do IULN normal, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante) e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × IULN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante).
   5. Função tireoidiana normal (hormônio estimulador da tireoide) independentemente de o paciente estar ou não tomando hormônio tireoidiano suplementar.

8. Não tem história de outra malignidade primária, exceto:

   1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
   3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.

9. As mulheres com potencial para engravidar (WOCP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem (dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo). O potencial de não engravidar é definido como (por outras razões que não médicas):

   1. ≥ 45 anos de idade e não menstruou por mais de 1 ano.
   2. Radiação pélvica definitiva para o tratamento do câncer cervical.
   3. Cujo status é pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária.
   4. O WOCP deve estar disposto a usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes (definidos no formulário de consentimento informado) durante todo o estudo, começando com a visita de triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo Observação: a abstinência é aceitável se esta for a estabelecida e método contraceptivo preferido para o paciente.
10. Está disposto e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um teste de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento.

2. Tem um período de tempo inadequado antes da primeira dose do tratamento do estudo que é definido como:

   1. Recebeu quimioterapia citotóxica sistêmica ou terapia biológica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
   2. Recebeu radioterapia 28 dias antes do início do tratamento do estudo, exceto para terapia óssea paliativa, que pode ser recebida 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
   3. Teve cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo

3. Recebeu terapia anterior com:

   a. Qualquer anticorpo/droga direcionado a proteínas co-reguladoras de células T (pontos de verificação imunes), como anti-proteína de morte celular programada 1 e anticorpos anti-PD-L1.

4. Tem toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de gravidade NCI-CTCAE v5.0 Grau ≥ 1, com as exceções indicadas abaixo:

   1. Neuropatia periférica Grau ≤ 2.
   2. Grau de alopecia ≤ 2.
5. Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo (incluindo terapia de manutenção com outro agente, radioterapia e/ou ressecção cirúrgica).
6. Tem reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais totalmente humanos (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada.
7. Está recebendo corticosteróides sistêmicos ≤ 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental ou recebendo qualquer outra forma de medicação imunossupressora sistêmica (uso de corticosteróides em estudo para controle de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico e/ou como pré-medicação para alergias intravenosas [IV] ao contraste /reactions é permitido). Os pacientes que estão recebendo terapia diária de reposição de corticosteroides são uma exceção a essa regra. Exemplos de terapia permitida são prednisona diária em doses de 5 a 7,5 mg ou dose equivalente de hidrocortisona e terapia com esteroides administrada por via tópica, intraocular, intranasal e/ou inalatória.

8. História de tumor do sistema nervoso central, metástase(s) e/ou meningite carcinomatosa identificada na imagem cerebral basal obtida durante o período de triagem ou identificada antes do consentimento.

   Nota: Pacientes com histórico de metástases cerebrais que foram tratados podem participar desde que mostrem evidências de lesões supratentoriais estáveis ​​na triagem (com base em 2 conjuntos de imagens cerebrais, realizadas com ≥ 4 semanas de intervalo e obtidas após o tratamento das metástases cerebrais) . Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou ser mínimos e devem ser esperados como sequelas das lesões tratadas. Para indivíduos que receberam esteróides como parte do tratamento de metástases cerebrais, os esteróides devem ser descontinuados ≥ 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

9. Tem doença autoimune ativa ou história que requer tratamento sistêmico dentro de 2 anos do início do medicamento do estudo (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou medicamentos imunossupressores) Observação: pacientes com condições autoimunes que requerem terapia de reposição hormonal ou tratamentos tópicos são elegíveis.
10. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido que requer tratamento imunossupressor contínuo.
11. Tem ou teve doença pulmonar intersticial induzida por drogas conhecida, não totalmente resolvida, ou teve história de pneumonite que exigiu corticosteroides orais ou IV.
12. Tem uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico IV.
13. Tem história conhecida de HIV (anticorpos HIV 1/2).
14. Conhece o vírus da hepatite B/hepatite C (HBV/HCV) não tratado ou tuberculose. O VHB ativo é definido como um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície da hepatite B. HCV ativo é definido como um resultado positivo conhecido de anticorpo para hepatite C e resultados quantitativos de RNA de HCV conhecidos superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio.
15. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (Classe ≥ II da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca descontrolada grave que requer medicação.
16. Tem outras condições sistêmicas ou anormalidades de órgãos que, na opinião do investigador, podem interferir na condução e/ou interpretação do estudo atual.
17. Tem transtornos psiquiátricos ou de uso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação ou comprometer a participação com os requisitos do estudo.
18. É legalmente incapaz ou tem capacidade legal limitada.
19. Está grávida ou amamentando.
20. Recebeu uma vacina viva/atenuada até 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo e outras vacinas até 48 horas após a primeira dose do tratamento do estudo.