Balstilimab Versus Investigator Choice Kemoterapi hos patienter med recidiverende livmoderhalskræft (BRAVA)

Inklusionskriterier:

1. Indvilliger frivilligt i at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke.
2. ≥ 18 år.

3. Diagnose og forudgående systemisk behandling:

   1. Har recidiverende eller metastatisk livmoderhalskræft (SCC, AC eller ASC histologi) og har oplevet sygdomsprogression under eller efter behandling med en standard platinbaseret behandling med eller uden bevacizumab.
   2. Har modtaget mindst 1 tidligere systemisk behandlingsregime for tilbagevendende, vedvarende og/eller metastatisk livmoderhalskræft.

   Bemærk: Kemoterapi administreret i adjuverende eller neoadjuverende omgivelser eller i kombination med strålebehandling bør ikke tælles som et tidligere systemisk behandlingsregime for tilbagevendende, vedvarende og/eller metastatisk livmoderhalskræft.

4. Målbar sygdom - baseret på Investigators vurdering.

   en. Radiologisk evidens for målbar sygdom på billeddannelse baseret på RECIST v1.1 Bemærk: Patienter skal have mindst 1 "mållæsion", der skal bruges til at vurdere respons, som defineret af RECIST v1.1. Tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling.

5. Har en forventet levetid på mindst 3 måneder og en ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
6. Patienter skal have tilstrækkelig og tilstrækkelig formalinfikseret tumorvævsprøve tilgængelig, som ikke er ældre end 3 år; ellers kræves en ny biopsi. Arkivvæv eller frisk biopsi skal være fra et sted, der ikke tidligere er bestrålet.

7. Har tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

   1. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret ved absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L, trombocyttal ≥ 100 × 109/L og stabilt hæmoglobin ≥ 8 g/dL (uden transfusioner inden for 1 uge før første dosis).
   2. Tilstrækkelig leverfunktion baseret på et totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 × den øvre grænse for normal (ULN), aspartataminotransferase (AST) niveau ≤ 2,5 × ULN, alaninaminotransferase (ALT) niveau ≤ 2,5 × ULN, alkalisk fosfatase (ALP2) 5 (ALP2) 5. × ULN og albumin ≥ 3,0 mg/dL. I tilfælde af levermetastaser, < 5 × ULN for ASAT/ALT og ALP.
   3. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som beregnet kreatininclearance > 40 ml/min eller serumkreatinin < 1,5 × ULN, pr. institutionelle standarder (kreatininclearance skal beregnes pr. institutionelle standarder).
   4. Tilstrækkelig koagulation defineret ved internationalt normaliseret ratio eller protrombintid ≤ 1,5 × institutionel øvre grænse for normal IULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling) og aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × IULN (medmindre patienten modtager antikoagulantbehandling).
   5. Normal skjoldbruskkirtelfunktion (thyreoideastimulerende hormon), uanset om patienten er på supplerende skjoldbruskkirtelhormon eller ej.

8. Har ingen historie med en anden primær malignitet bortset fra:

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af forsøgslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
   3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.

9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCP) skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening (inden for 72 timer før første dosis af undersøgelseslægemidlet). Ikke-fertilitet er defineret som (af andre end medicinske årsager):

   1. ≥ 45 år og har ikke haft menstruation i mere end 1 år.
   2. Definitiv bækkenstråling til behandling af livmoderhalskræft.
   3. Hvis status er post hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering.
   4. WOCP skal være villig til at bruge 2 meget effektive præventionsmetoder (defineret i formularen med informeret samtykke) under hele forsøget, startende med screeningsbesøget til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention til patienten.
10. Er villig og i stand til at overholde kravene i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i et forsøg med et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af behandlingen.

2. Har en utilstrækkelig periode forud for første dosis af undersøgelsesbehandling, der er defineret som:

   1. Modtog systemisk cytotoksisk kemoterapi eller biologisk behandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
   2. Modtog strålebehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, undtagen palliativ knogleterapi, som kan modtages 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
   3. Fik en større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

3. Har tidligere modtaget terapi med:

   en. Ethvert antistof/lægemiddel, der er målrettet mod T-celle co-regulatoriske proteiner (immune kontrolpunkter), såsom anti-programmeret celledødsprotein 1 og anti-PD-L1 antistoffer.

4. Har vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af NCI-CTCAE v5.0 Grad ≥ 1 sværhedsgrad, med undtagelserne anført nedenfor:

   1. Perifer neuropati Grad ≤ 2.
   2. Alopeci Grad ≤ 2.
5. Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk behandling under forsøg (inklusive vedligeholdelsesbehandling med et andet middel, strålebehandling og/eller kirurgisk resektion).
6. Har kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for fuldt humane monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma.
7. Får systemiske kortikosteroider ≤ 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling eller modtager enhver anden form for systemisk immunsuppressiv medicin (kortikosteroidbrug på forsøg til behandling af immunrelaterede bivirkninger og/eller som præmedicinering til intravenøse [IV] kontrastallergier /reaktioner er tilladt). Patienter, der modtager daglig kortikosteroiderstatningsterapi, er en undtagelse fra denne regel. Eksempler på tilladt terapi er daglig prednison i doser på 5 til 7,5 mg eller tilsvarende hydrocortisondosis og steroidbehandling administreret ad topikal, intraokulær, intranasal og/eller inhalationsvej.

8. Anamnese med tumor i centralnervesystemet, metastaser og/eller karcinomatøs meningitis identificeret enten på den baseline-hjernebilleddannelse, der blev opnået under screeningsperioden eller identificeret før samtykke.

   Bemærk: Patienter med en historie med hjernemetastaser, der er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser tegn på stabile supra-tentoriale læsioner ved screening (baseret på 2 sæt hjernebilleder, udført med ≥ 4 ugers mellemrum og opnået efter behandlingen med hjernemetastaser) . Derudover skal eventuelle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, være forsvundet eller være minimale og forventes som følgesygdomme fra behandlede læsioner. For personer, der modtog steroider som en del af behandling med hjernemetastaser, skal steroider seponeres ≥ 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

9. Har aktiv eller tidligere haft autoimmun sygdom, som kræver systemisk behandling inden for 2 år efter starten af ​​studielægemidlet (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) Bemærk: Patienter med autoimmune tilstande, der kræver hormonsubstitutionsterapi eller topiske behandlinger er berettigede.
10. Har fået foretaget en allogen vævs-/fastorgantransplantation, der kræver løbende immunsuppressiv behandling.
11. Har eller har haft kendt lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, ikke helt løst eller har haft en historie med pneumonitis, der har krævet orale eller IV-kortikosteroider.
12. Har en aktiv infektion, der kræver IV systemisk behandling.
13. Har kendt historie med HIV (HIV 1/2 antistoffer).
14. Har kendt ubehandlet hepatitis B/hepatitis C-virus (HBV/HCV) eller tuberkulose. Aktiv HBV er defineret som et kendt positivt resultat af hepatitis B overfladeantigen. Aktiv HCV er defineret som et kendt positivt hepatitis C-antistofresultat og kendte kvantitative HCV RNA-resultater, der er større end de nedre grænser for detektion af assayet.
15. Har klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥ II) eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin.
16. Har andre systemiske tilstande eller organabnormiteter, som efter efterforskerens mening kan forstyrre gennemførelsen og/eller fortolkningen af ​​det aktuelle forsøg.
17. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet eller kompromittere deltagelse med kravene i forsøget.
18. Er juridisk uarbejdsdygtig eller har begrænset retsevne.
19. Er gravid eller ammer.
20. Har modtaget en levende/svækket vaccine inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling og andre vacciner inden for 48 timer efter første dosis af undersøgelsesbehandling.