Role domácích balení HIV PEPSE u vysoce rizikových jedinců (Home PEPSE)

HIV způsobuje významnou nemocnost a odhadované celoživotní náklady na jeden přenos HIV jsou 0,5–1 milion liber. Navzdory enormním snahám o prevenci zůstávají přenosové rychlosti ve Spojeném království stabilní. Populace nejvíce ohrožená nakažením HIV ve Spojeném království jsou muži, kteří mají sex s muži (MSM), jejichž počet se odhaduje na více než 500 000 (3,6 % mužské populace). Odhadovaná prevalence HIV mezi MSM ve věku 15 až 44 let je přibližně 5 %.

V roce 2013 byl hlášen vůbec nejvyšší počet nových diagnóz HIV (3 000) mezi MSM a odhaduje se, že 85 % z nich bylo získáno ve Spojeném království.

To je podpořeno současným nárůstem hlášeného vysoce rizikového chování, jako je anální sex bez kondomu, z 24,3 % na 36,5 % kohorty zkoumané v londýnských tělocvičnách v roce 1998 a 2008. V Londýně je přibližně 80 % MSM HIV negativních: avšak vysoce rizikový sex pokračuje v přítomnosti rostoucího množství jedinců infikovaných HIV. Jako takové jsou naléhavě zapotřebí účinné preventivní intervence proti HIV, aby se takové jedince udržely neinfikované.

Navzdory neustálému vzdělávání a zprávám o veřejném zdraví jsou mezi MSM hlášeny vysoké úrovně sexu bez kondomu. Mezi nástroje prevence HIV patří kondomy, postexpoziční profylaxe po sexuální expozici (PEPSE), preexpoziční profylaxe HIV (PrEP), HIV testování ke snížení nediagnostikované frakce, antiretrovirová léčba (ART) jako prevence a obřízka. Probíhají klinické studie, které mají vyhodnotit účinnost a nákladovou efektivitu těchto přístupů.

PEPSE je klíčovou součástí prevence HIV. Prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie ke stanovení účinnosti PEPSE byla vyloučena kvůli vysokému počtu účastníků, kteří by byli pro takovou studii zapotřebí. Případová a kontrolní studie provedená u zdravotnických pracovníků naznačila, že použití zidovudinu (AZT) pro postexpoziční profylaxi po perkutánní expozici krvi infikované HIV bylo spojeno s významným (OR 0,19 (95% CI 0,06-0,52) snížení rizika přenosu HIV. Kromě toho studie přenosu z matky na dítě, kde pouze novorozenci dostávali ART, prokázaly ochranný účinek.

Účinnost PEPSE závisí na následujících klíčových faktorech:

1. Rychlost absorpce při sexuální expozici:

   Doba od expozice do zahájení PEPSE je kritická pro účinnost. Jakmile HIV překročí slizniční bariéru, může trvat až 48–72 hodin, než bude možné HIV detekovat v regionálních lymfatických uzlinách, a až pět dní, než bude možné HIV detekovat v krvi. Bylo prokázáno, že zahájení ART snižuje šíření a replikaci viru ve všech tkáních, pokud je zahájeno brzy po inokulaci na zvířecím modelu.

   Zvířecí modely napodobující sexuální expozici buď vaginálně nebo rektálně také ukazují ochranné výhody použití ART a ukazují, že doba do zahájení a trvání PEPSE ovlivňuje výsledek PEPSE, přičemž zpoždění a kratší cykly snižují účinnost (Tsai J Virol 1998). Například klinická studie fáze I/II s použitím PMPA (Tenofovir) podávaného subkutánně pro PEPSE prokázala, že infekci virem opičí imunodeficience (SIV) bylo zabráněno po intravenózní inokulaci u 100 % makaků, pokud byla podána do 24 hodin a pokračovala po dobu 28 dnů. Jak se prodloužil čas do zahájení PEP nebo se zkrátila doba trvání PEPSE, počet chráněných makaků klesal.

   Po rektální expozici SIV však PEPSE nenabízí žádnou ochranu, pokud se užívá > 24 hodin po expozici, přičemž většina ochrany nastává během 2 hodin expozice. To je velmi znepokojující pro ty, kteří praktikují nechráněný receptivní anální sex, což je sexuální akt s nejvyšším rizikem přenosu HIV. Ve Spojeném království je střední doba do první dávky PEPSE 24 hodin; toto neuspokojivé trvání bylo přičítáno skutečnosti, že k většině expozic HIV dochází mimo běžné hodiny kliniky a nedostatku znalostí o tom, kde získat přístup k PEPSE mimo pracovní dobu. Poučené z modelu nouzové antikoncepce ženy, kterým byla poskytnuta nouzová antikoncepce předem, ji používají ve větší míře a rychleji po vaginálním sexu bez kondomu, aniž by se ve srovnání se standardní péčí zapojily do zvýšeného sexuálního rizikového chování.

2. Příjem po sexuální expozici. V průzkumu Gay Mens 1,7 % gayů uvedlo, že někdy užili PEPSE, přestože 94 % uvedlo alespoň jeden sexuální partnerský sex v předchozím roce. Proto jsou nutné přístupy ke zvýšení absorpce PEPSE.
3. Přilnavost

Pokyny Britské společnosti pro sexuální zdraví a HIV (BASHH) pro PEPSE doporučují přípravky Truvada a Kaletra po dobu 28 dnů a indikace pro jejich použití jsou uvedeny v tabulce 1. Je dobře známo, že ritonavirem posílené inhibitory proteázy včetně Kaletry jsou běžně spojeny s gastrointestinálními vedlejšími účinky a zvýšením lipidů (Kaletra Spc). Kaletra inhibuje cytochrom p450 CYP3A, a proto má mnoho lékových interakcí. V rámci studie ABT-730 se u 37 % pacientů vyskytly nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně a laboratorní abnormality v rameni s BD Kaletra.

Vzhledem k tomu, že opožděné zahájení a nedokončení PEPSE kvůli vedlejšímu účinku pravděpodobně sníží účinnost, je důležité prozkoumat režimy, které budou pravděpodobně lépe tolerovány, a způsoby, jak by bylo možné PEPSE užívat dříve po expozici. Maravirok (MVC), antagonista CCR5, se ukázal jako účinná antiretrovirová látka ve studiích MOTIVATE a MERIT. Ve studii MERIT bylo procento pacientů, kteří dosáhli HIV-1 RNA <50 kopií/ml, srovnatelné s těmi, kteří dostávali efavirenz, kde měli na začátku CCR5-tropní virus. Maravirok neinhibuje žádný z hlavních enzymů P450 v klinicky relevantních koncentracích (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4). Zdá se, že maravirok má méně lékových interakcí než Kaletra a frekvence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně byla ve studii MERIT nízká (20 %). Maraviroc působí preintegračně, což může mít teoretické výhody pro PEPSE/PrEP proti HIV. Údaje na zvířatech ukazují, že použití inhibitoru CCR5 snížilo pravděpodobnost, že makakové získají SIV po vaginální expozici. Bylo také prokázáno, že maravirok dobře proniká do mužského a ženského genitálního traktu a dosahuje vysokých koncentrací v rektální tkáni, což může být prospěšné pro PEP nebo PrEP. V případě selhání PEPSE na bázi MVC je nepravděpodobné, že budou ovlivněny možnosti léčby. Maraviroc se podává k léčbě HIV dvakrát denně, avšak údaje o bezpečnosti podporují použití jednou denně a mohou být výhodnější v dodržování. Ve Spojeném království a Španělsku v současnosti probíhají zkoušky hodnotící bezpečnost přípravku Maraviroc (MVC) jako PEPSE.

Celkově jsou náklady na PEPSE minimální ve srovnání s přenosem HIV a mohou poskytnout potenciální úspory nákladů a výhody v oblasti dodržování oproti každodenní PrEP. Vyšetřovatelé navrhují zkrácení doby od expozice HIV do první dávky PEPSE u vysoce rizikových jedinců poskytnutím HOME PEPSE (5denní balení PEPSE, které si jedinec nechá v případě potřeby doma). Odstraněním tradičních logistických překážek při užívání PEPSE je cílem tohoto přístupu zlepšit vhodný a okamžitý přístup k PEPSE, snížit návštěvnost A & E, zkrátit čas do první dávky (a tím zvýšit účinnost) a dále posílit možnosti jednotlivců předcházet získání HIV. Pokud se prokáže pozitivní preventivní účinek, bude tento přístup vyhodnocen ve velké randomizované kontrolované studii, která bude poskytnuta dalším poskytovatelům NHS a pravděpodobně povede k revizi britských směrnic PEPSE. Maravirok se dobře hodí k epizodickému domácímu poskytování PEPSE – je stabilní po dlouhou dobu, má méně lékových interakcí než inhibitory proteázy a je dobře snášen.

Vyšetřovatelé předpokládají, že pokročilé poskytování PEPSE pomocí přípravku Truvada/Maraviroc 600 mg OD, tzv. „HOME“ PEPSE jedincům s vysokým rizikem HIV, zlepší rychlost a vhodné vychytávání PEPSE a bude extrémně dobře tolerováno.

140 mužů, kteří mají sex s muži a kteří jsou vystaveni vysokému riziku nákazy HIV, bude randomizováno do jedné ze dvou skupin. Každý bude viděn ve 12 týdenních intervalech kvůli dotazníku o sexuálním chování a screeningu sexuálního zdraví. Podrobnější dotazník bude poskytnut v týdnu 0, týdnu 48 a týdnu 72.

Skupina A okamžitě obdrží HOME PEPSE a dokončí studii v týdnu 48. Každému, kdo zahájí HOME PEPSE, bude doporučeno, aby co nejdříve přišel na kliniku, kde bude posouzena potřeba 28denního kurzu PEP. Vzhledem k tomu, že zahájení HOME PEPSE (nebo standardní PEPSE pro rameno B) závisí na rizikovém chování účastníka, HOME PEPSE nebylo možné užít během zkoušky vůbec nebo bylo možné jej užít vícekrát. Proto kolikrát se během této studie vyskytnou určité standardní postupy péče/výzkumu, jako je flebotomie, závisí na tom, kolikrát účastníci užívali PEPSE.

Skupina B dostane HOME PEPSE po 48 týdnech studie a studii dokončí v 72. týdnu. Prvních 48 týdnů budou lidé v této skupině moci získat PEPSE z normálních míst, tj. na oddělení A&E nebo na klinice sexuálního zdraví. Pokud lidé začnou PEPSE, bude jim doporučeno, aby kontaktovali výzkumný tým, aby to mohli zaznamenat a vyplnit krátký dotazník shrnující, co se stalo.

Ve 48. týdnu dostane každý balíček HOME PEPSE a absolvuje vyšetření moči a krve na vyšetření ledvin a jater. Poté budou sledováni dalších 6 měsíců.