Rola domowych opakowań HIV PEPSE u osób wysokiego ryzyka (Home PEPSE)

HIV powoduje znaczną zachorowalność, a szacunkowy koszt jednej transmisji HIV w ciągu całego życia wynosi 0,5-1 miliona funtów. Pomimo ogromnych wysiłków zapobiegawczych wskaźniki transmisji w Wielkiej Brytanii pozostają stabilne. Populacja najbardziej narażona na zarażenie wirusem HIV w Wielkiej Brytanii to mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami (MSM), których liczbę szacuje się na ponad 500 000 (3,6% populacji mężczyzn). Szacowana częstość występowania HIV wśród MSM w wieku od 15 do 44 lat wynosi około 5%.

W 2013 roku zgłoszono najwyższą w historii liczbę nowych przypadków zakażenia wirusem HIV (3000) wśród MSM, a 85% z nich oszacowano nabytą w Wielkiej Brytanii.

Potwierdza to jednoczesny wzrost zgłaszanych zachowań wysokiego ryzyka, takich jak seks analny bez prezerwatywy, z 24,3% do 36,5% kohorty ankietowanej w londyńskich siłowniach odpowiednio w 1998 i 2008 roku. W Londynie około 80% MSM jest nosicielami wirusa HIV: jednak seks wysokiego ryzyka jest kontynuowany w obecności rosnącej puli osób zakażonych wirusem HIV. W związku z tym pilnie potrzebne są skuteczne interwencje zapobiegające zakażeniu wirusem HIV, aby takie osoby nie zostały zarażone.

Pomimo ciągłej edukacji i komunikatów dotyczących zdrowia publicznego odnotowuje się wysoki poziom seksu bez prezerwatywy wśród MSM. Narzędzia profilaktyki HIV obejmują prezerwatywy, profilaktykę poekspozycyjną po ekspozycji seksualnej (PEPSE), profilaktykę przedekspozycyjną HIV (PrEP), testy na obecność wirusa HIV w celu zmniejszenia niezdiagnozowanej frakcji, leczenie antyretrowirusowe (ART) jako profilaktykę i obrzezanie. Trwają badania kliniczne mające na celu ocenę skuteczności i opłacalności tych podejść.

PEPSE jest kluczowym elementem profilaktyki HIV. Prospektywne randomizowane badanie kontrolowane mające na celu określenie skuteczności PEPSE zostało wykluczone ze względu na dużą liczbę uczestników wymaganych do takiego badania. Badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzone wśród pracowników służby zdrowia wykazało, że zastosowanie zydowudyny (AZT) w profilaktyce poekspozycyjnej po przezskórnej ekspozycji na krew zakażoną wirusem HIV wiązało się ze znacznym (OR 0,19 (95% CI 0,06-0,52) zmniejszenie ryzyka przeniesienia wirusa HIV. Ponadto badania przenoszenia z matki na dziecko, w których tylko noworodek otrzymał ART, wykazały działanie ochronne.

Skuteczność PEPSE zależy od następujących kluczowych czynników:

1. Szybkość wchłaniania z kontaktu seksualnego:

   Czas od ekspozycji do rozpoczęcia PEPSE ma kluczowe znaczenie dla skuteczności. Kiedy HIV przekroczy barierę śluzówkową, może upłynąć do 48-72 godzin, zanim będzie można wykryć HIV w regionalnych węzłach chłonnych i do pięciu dni, zanim będzie można wykryć HIV we krwi. Wykazano, że rozpoczęcie ART zmniejsza rozprzestrzenianie się i replikację wirusa we wszystkich tkankach, jeśli zostanie rozpoczęte wcześnie po zaszczepieniu na modelu zwierzęcym.

   Modele zwierzęce naśladujące ekspozycję seksualną, zarówno dopochwową, jak i doodbytniczą, również wykazują ochronne korzyści stosowania ART i pokazują, że czas do rozpoczęcia i czas trwania PEPSE wpływa na wynik PEPSE, z opóźnieniami i krótszymi kursami zmniejszającymi skuteczność (Tsai J Virol 1998). Na przykład badanie kliniczne fazy I/II z użyciem PMPA (Tenofoviru) podawanego podskórnie w przypadku PEPSE wykazało, że zakażeniu małpim wirusem upośledzenia odporności (SIV) zapobiegano po dożylnym zaszczepieniu 100% makaków, jeśli podano je w ciągu 24 godzin i kontynuowano przez 28 dni. W miarę wydłużania się czasu do zainicjowania PEP lub skracania czasu trwania PEPSE liczba chronionych makaków spadała.

   Jednak po prowokacji SIV doodbytniczo, PEPSE nie zapewnia ochrony, jeśli zostanie przyjęty > 24 godziny po ekspozycji, przy czym większość ochrony występuje w ciągu 2 godzin ekspozycji. Jest to bardzo niepokojące dla osób uprawiających seks analny bez zabezpieczenia, który jest aktem seksualnym o najwyższym ryzyku przeniesienia wirusa HIV. W Wielkiej Brytanii mediana czasu do podania pierwszej dawki PEPSE wynosi 24 godziny; ten niezadowalający czas trwania przypisuje się faktowi, że większość ekspozycji na HIV ma miejsce poza rutynowymi godzinami przychodni oraz brakiem wiedzy, gdzie można uzyskać dostęp do PEPSE poza godzinami pracy. Ucząc się na podstawie modelu antykoncepcji awaryjnej, kobiety, którym zapewniono antykoncepcję awaryjną z wyprzedzeniem, stosują ją w większym stopniu i szybciej po seksie dopochwowym bez prezerwatywy bez angażowania się w zwiększone ryzyko seksualne w porównaniu ze standardową opieką.

2. Wchłanianie po ekspozycji seksualnej. W ankiecie Gay Mens 1,7% gejów przyznało, że kiedykolwiek używało PEPSE, mimo że 94% zgłosiło co najmniej jedną płeć partnerską w poprzednim roku. Konieczne są zatem podejścia mające na celu zwiększenie wychwytu PEPSE.
3. Przyczepność

Wytyczne Brytyjskiego Towarzystwa Zdrowia Seksualnego i HIV (BASHH) dla PEPSE zalecają stosowanie Truvady i Kaletry przez 28 dni, a wskazania do ich stosowania przedstawiono w tabeli 1. Powszechnie wiadomo, że inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem, w tym Kaletra, są często związane z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego i zwiększeniem stężenia lipidów (Kaletra Spc). Kaletra hamuje cytochrom p450 CYP3A i dlatego ma wiele interakcji lekowych. W badaniu ABT-730 u 37% pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub 4. oraz nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych w ramieniu BD Kaletra.

Ponieważ opóźnione rozpoczęcie i niezakończenie PEPSE z powodu działań niepożądanych prawdopodobnie zmniejszy skuteczność, ważne jest zbadanie schematów, które prawdopodobnie będą lepiej tolerowane, oraz sposobów, w jakie PEPSE można przyjąć wcześniej po ekspozycji. W badaniach MOTIVATE i MERIT wykazano, że marawirok (MVC), antagonista CCR5, jest skutecznym środkiem przeciwretrowirusowym. W badaniu MERIT odsetek pacjentów, u których miano RNA HIV-1 wynosiło <50 kopii/ml, był porównywalny do pacjentów otrzymujących efawirenz, u których na początku badania mieli wirusa CCR5-tropowego. Marawirok nie hamuje żadnego z głównych enzymów P450 w klinicznie istotnych stężeniach (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Wydaje się, że marawirok ma mniej interakcji lekowych niż Kaletra, a częstość działań niepożądanych 3. lub 4. stopnia była niska (20%) w badaniu MERIT. Marawirok działa preintegrująco, co teoretycznie może mieć przewagę PEPSE/PrEP przeciwko HIV. Dane na zwierzętach pokazują, że zastosowanie inhibitora CCR5 zmniejszyło prawdopodobieństwo nabycia przez makaki SIV po ekspozycji drogą pochwową. Wykazano również, że marawirok dobrze penetruje męskie i żeńskie narządy płciowe i osiąga wysokie stężenia w tkankach odbytu, co może być korzystne w przypadku PEP lub PrEP. W przypadku niepowodzenia PEPSE opartego na MVC jest mało prawdopodobne, że wpłynie to na opcje leczenia. Marawirok podaje się w leczeniu zakażenia wirusem HIV dwa razy dziennie, jednak dane dotyczące bezpieczeństwa przemawiają za stosowaniem raz dziennie i mogą sprzyjać przestrzeganiu zaleceń. W Wielkiej Brytanii i Hiszpanii trwają obecnie próby oceniające bezpieczeństwo marawiroku (MVC) jako PEPSE.

Ogólnie rzecz biorąc, koszt PEPSE jest minimalny w porównaniu z przeniesieniem wirusa HIV i może zapewnić potencjalne oszczędności i korzyści w zakresie przestrzegania zaleceń w porównaniu z codziennym PrEP. Badacze proponują skrócenie czasu od zakażenia wirusem HIV do pierwszej dawki PEPSE u osób z grupy wysokiego ryzyka poprzez zapewnienie DOMOWEGO PEPSE (5-dniowe opakowanie PEPSE do trzymania w domu przez osobę w razie potrzeby). Usuwając tradycyjne bariery logistyczne w stosowaniu PEPSE, podejście to ma na celu poprawę odpowiedniego i natychmiastowego dostępu do PEPSE, zmniejszenie liczby wizyt na pogotowiu ratunkowym, skrócenie czasu do podania pierwszej dawki (a tym samym zwiększenie skuteczności) oraz dalsze wzmocnienie pozycji jednostek w celu zapobiegania zakażeniu wirusem HIV. Jeśli zostanie wykazane pozytywne działanie zapobiegawcze, to podejście to zostanie ocenione w dużym randomizowanym badaniu kontrolowanym, wdrożonym wśród innych świadczeniodawców NHS i prawdopodobnie doprowadzi do rewizji wytycznych brytyjskiego PEPSE. Marawirok dobrze nadaje się do epizodycznego, DOMOWEGO podawania PEPSE - jest stabilny przez długi okres czasu, ma mniej interakcji między lekami niż inhibitory proteazy i jest dobrze tolerowany.

Badacze wysuwają hipotezę, że zaawansowane podawanie PEPSE za pomocą Truvada/Marawirok 600 mg OD, tak zwanego PEPSE „DOMOWEGO” osobom z wysokim ryzykiem zakażenia wirusem HIV, poprawi szybkość i odpowiednie wchłanianie PEPSE oraz będzie wyjątkowo dobrze tolerowane.

140 mężczyzn, którzy uprawiają seks z mężczyznami i którzy są narażeni na wysokie ryzyko zakażenia wirusem HIV, zostanie losowo przydzielonych do jednej z dwóch grup. Każdy będzie widziany co 12 tygodni w celu przeprowadzenia kwestionariusza zachowania seksualnego i badania stanu zdrowia seksualnego. Bardziej szczegółowy kwestionariusz zostanie podany w tygodniu 0, 48 i 72.

Grupa A otrzyma HOME PEPSE natychmiast i zakończy badanie w 48. tygodniu. Każdy, kto rozpocznie HOME PEPSE, zostanie poproszony o jak najszybsze przybycie do kliniki w celu oceny potrzeby 28-dniowego kursu PEP. Ponieważ rozpoczęcie HOME PEPSE (lub standardowego PEPSE dla Grupy B) zależy od ryzykownych zachowań uczestnika, HOME PEPSE nie mogło zostać podjęte w ogóle podczas badania lub mogło zostać podjęte wielokrotnie. Dlatego to, ile razy podczas tego badania wystąpią pewne standardowe procedury opieki/badania, takie jak upuszczanie krwi, zależy od tego, ile razy uczestnicy przyjmą PEPSE.

Grupa B otrzyma HOME PEPSE po 48 tygodniach badania i zakończy badanie w 72 tygodniu. Przez pierwsze 48 tygodni osoby z tej grupy będą mogły otrzymać PEPSE ze zwykłych miejsc, tj. izby przyjęć lub poradni zdrowia seksualnego. Jeśli ludzie rozpoczną PEPSE, zostaną poinformowani o skontaktowaniu się z zespołem badawczym, aby mogli to zarejestrować i wypełnić krótki kwestionariusz podsumowujący to, co się wydarzyło.

W 48 tygodniu każdy otrzyma pakiet HOME PEPSE i zostanie poddany badaniu moczu i krwi w celu zbadania nerek i wątroby. Następnie będą obserwowani przez kolejne 6 miesięcy.