Il ruolo dei pacchetti domestici di HIV PEPSE negli individui ad alto rischio (Home PEPSE)

L'HIV causa una morbilità significativa e il costo stimato per tutta la vita di una trasmissione dell'HIV è di 0,5-1 milione di sterline. Nonostante gli enormi sforzi di prevenzione, le velocità di trasmissione nel Regno Unito rimangono stabili. La popolazione più a rischio di contrarre l'HIV nel Regno Unito sono gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM), che si stima siano oltre 500.000 (3,6% della popolazione maschile). La prevalenza stimata dell'HIV tra i MSM di età compresa tra 15 e 44 anni è di circa il 5%.

Nel 2013 è stato segnalato il numero più alto mai registrato di nuove diagnosi di HIV (3.000) tra i MSM e si stima che l'85% di questi sia stato acquisito nel Regno Unito.

Ciò è supportato da un concomitante aumento dei comportamenti ad alto rischio segnalati come il sesso anale senza preservativo, dal 24,3% al 36,5% della coorte intervistata nelle palestre di Londra rispettivamente nel 1998 e nel 2008. A Londra, circa l'80% dei MSM è HIV negativo: tuttavia il sesso ad alto rischio continua in presenza di un pool crescente di individui con infezione da HIV. Pertanto, sono urgentemente necessari interventi efficaci di prevenzione dell'HIV per mantenere tali individui non infetti.

Nonostante l'istruzione continua e i messaggi sulla salute pubblica, vengono segnalati alti livelli di sesso senza preservativo tra MSM. Gli strumenti di prevenzione dell'HIV includono preservativi, profilassi post-esposizione a seguito di esposizione sessuale (PEPSE), profilassi pre-esposizione all'HIV (PrEP), test HIV per ridurre la frazione non diagnosticata, trattamento antiretrovirale (ART) come prevenzione e circoncisione. Sono in corso studi clinici per valutare l'efficacia e il rapporto costo-efficacia di questi approcci.

PEPSE è un componente chiave della prevenzione dell'HIV. Uno studio prospettico randomizzato controllato per determinare l'efficacia di PEPSE è stato precluso a causa dell'elevato numero di partecipanti che sarebbe richiesto per tale studio. Uno studio caso-controllo condotto su operatori sanitari ha suggerito che l'uso di zidovudina (AZT) per la profilassi post esposizione dopo l'esposizione percutanea a sangue infetto da HIV era associato a un significativo (OR 0,19 (IC 95% 0,06-0,52) diminuzione del rischio di trasmissione dell'HIV. Inoltre, gli studi sulla trasmissione da madre a figlio in cui solo il neonato ha ricevuto l'ART hanno dimostrato un effetto protettivo.

L'efficacia di PEPSE dipende dai seguenti fattori chiave:

1. Velocità di assorbimento dall'esposizione sessuale:

   Il tempo dall'esposizione all'inizio della PEPSE è fondamentale per l'efficacia. Una volta che l'HIV attraversa una barriera mucosa, possono essere necessarie fino a 48-72 ore prima che l'HIV possa essere rilevato nei linfonodi regionali e fino a cinque giorni prima che l'HIV possa essere rilevato nel sangue. È stato dimostrato che l'inizio della ART riduce la diffusione e la replicazione del virus in tutti i tessuti se iniziata subito dopo l'inoculazione in un modello animale.

   I modelli animali che imitano l'esposizione sessuale sia vaginale che rettale mostrano anche benefici protettivi dell'uso di ART e dimostrano che il tempo di inizio e la durata della PEPSE influenzano l'esito della PEPSE, con ritardi e cicli più brevi che ne riducono l'efficacia (Tsai J Virol 1998). Ad esempio, uno studio clinico di fase I/II che utilizza PMPA (Tenofovir) somministrato per via sottocutanea per PEPSE ha dimostrato che l'infezione da virus dell'immunodeficienza delle scimmie (SIV) è stata prevenuta dopo un'inoculazione endovenosa nel 100% dei macachi se somministrata entro 24 ore e continuata per 28 giorni. Poiché il tempo di inizio della PEP è stato aumentato o la durata della PEPSE è stata ridotta, il numero di macachi protetti è diminuito.

   Tuttavia, a seguito di una sfida SIV rettale, PEPSE non offre alcuna protezione se assunto >24 ore dopo l'esposizione, con la maggior protezione che si verifica entro un periodo di esposizione di 2 ore. Ciò è di enorme preoccupazione per coloro che praticano sesso anale ricettivo non protetto, che è l'atto sessuale a più alto rischio di trasmissione dell'HIV. Nel Regno Unito, il tempo medio per la prima dose di PEPSE è di 24 ore; questa durata insoddisfacente è stata attribuita al fatto che la maggior parte delle esposizioni all'HIV si verificano al di fuori dell'orario di routine della clinica e alla mancanza di conoscenza di dove accedere a PEPSE fuori orario. Imparare dal modello di contraccezione d'emergenza le donne fornite di una fornitura anticipata di contraccezione d'emergenza la usano in misura maggiore e più rapidamente dopo il sesso vaginale senza preservativo senza impegnarsi in un aumento del comportamento sessuale a rischio rispetto allo standard di cura.

2. Assorbimento dopo l'esposizione sessuale. Nel sondaggio Gay Mens, l'1,7% degli uomini gay ha riferito di aver mai usato PEPSE nonostante il 94% abbia riferito di aver avuto almeno un rapporto sessuale con un partner nell'anno precedente. Sono pertanto necessari approcci per aumentare l'assorbimento di PEPSE.
3. Aderenza

Le linee guida della British Society for Sexual Health and HIV (BASHH) per PEPSE raccomandano Truvada e Kaletra per 28 giorni e le indicazioni per il suo utilizzo sono riportate nella tabella 1. È ben noto che gli inibitori della proteasi potenziati con ritonavir, incluso Kaletra, sono comunemente associati a effetti collaterali gastrointestinali e aumenti dei lipidi (Kaletra Spc). Kaletra inibisce il citocromo p450 CYP3A e quindi ha molte interazioni farmacologiche. Nell'ambito dello studio ABT-730, il 37% dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado 3 o 4 e anomalie di laboratorio nel braccio BD Kaletra.

Poiché è probabile che l'inizio ritardato e il mancato completamento di PEPSE a causa di effetti collaterali riducano l'efficacia, è importante esplorare regimi che potrebbero essere meglio tollerati e modi in cui PEPSE potrebbe essere assunto prima dopo l'esposizione. Maraviroc (MVC), un antagonista del CCR5, ha dimostrato di essere un agente antiretrovirale efficace negli studi MOTIVATE e MERIT. Nello studio MERIT la percentuale di pazienti che hanno raggiunto livelli di HIV-1 RNA <50 copie/mL è stata paragonabile a quella dei pazienti trattati con efavirenz in cui avevano il virus CCR5-tropico al basale. Maraviroc non inibisce nessuno dei principali enzimi P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). Maraviroc sembra avere meno interazioni farmacologiche rispetto a Kaletra e la frequenza di eventi avversi di grado 3 o 4 era bassa (20%) nello studio MERIT. Maraviroc agisce pre-integrazione che può avere vantaggi teorici per PEPSE/PrEP contro l'HIV. I dati sugli animali dimostrano che l'uso di un inibitore CCR5 ha ridotto la probabilità che i macachi acquisiscano SIV in seguito all'esposizione vaginale. È stato anche dimostrato che Maraviroc penetra bene nel tratto genitale maschile e femminile e raggiunge elevate concentrazioni nel tessuto rettale che possono essere utili per PEP o PrEP. In caso di fallimento della PEPSE a base di MVC, è improbabile che le opzioni terapeutiche ne risentano. Maraviroc viene somministrato per il trattamento dell'HIV due volte al giorno, tuttavia i dati sulla sicurezza supportano l'uso una volta al giorno e possono conferire vantaggi in termini di aderenza. Prove di valutazione della sicurezza di Maraviroc (MVC) come PEPSE sono attualmente in corso nel Regno Unito e in Spagna.

Nel complesso, il costo di PEPSE è minimo rispetto a una trasmissione dell'HIV e può fornire potenziali risparmi sui costi e vantaggi di aderenza rispetto alla PrEP quotidiana. Gli investigatori propongono di ridurre il tempo dall'esposizione all'HIV alla prima dose di PEPSE in soggetti ad alto rischio fornendo HOME PEPSE (un pacchetto di 5 giorni di PEPSE da tenere a casa dall'individuo in caso di necessità). Rimuovendo le tradizionali barriere logistiche all'uso di PEPSE, questo approccio mira a migliorare l'accesso appropriato e immediato di PEPSE, ridurre la frequenza al pronto soccorso, ridurre il tempo per la prima dose (e quindi aumentare l'efficacia) e potenziare ulteriormente le persone per prevenire l'acquisizione dell'HIV. Se viene mostrato un effetto preventivo positivo, questo approccio sarà valutato in un ampio studio controllato randomizzato, distribuito ad altri fornitori del NHS ed è probabile che porti a una revisione delle linee guida PEPSE del Regno Unito. Maraviroc si presta bene alla somministrazione episodica di PEPSE A DOMICILIO: è stabile per un lungo periodo di tempo, ha meno interazioni farmacologiche rispetto agli inibitori della proteasi ed è ben tollerato.

Gli investigatori ipotizzano che la somministrazione avanzata di PEPSE utilizzando Truvada/Maraviroc 600 mg OD, la cosiddetta PEPSE "HOME" a soggetti ad alto rischio di HIV migliorerà la velocità e l'assorbimento appropriato di PEPSE e sarà estremamente ben tollerata.

140 uomini che hanno rapporti sessuali con uomini e che sono ad alto rischio di contrarre l'HIV saranno randomizzati in uno dei due gruppi. Tutti saranno visti a intervalli settimanali 12 per un questionario sul comportamento sessuale e uno schermo sulla salute sessuale. Un questionario più dettagliato verrà somministrato alla settimana 0, alla settimana 48 e alla settimana 72.

Il gruppo A riceverà immediatamente HOME PEPSE e terminerà lo studio alla settimana 48. A chiunque inizi HOME PEPSE verrà consigliato di venire in clinica il prima possibile per valutare la necessità di un corso PEP di 28 giorni. Poiché l'avvio di HOME PEPSE (o PEPSE standard per il braccio B) dipende dal comportamento a rischio dei partecipanti, HOME PEPSE non può essere assunto affatto durante la prova o potrebbe essere assunto più volte. Pertanto, quante volte si verificano determinati standard di procedure di cura/ricerca durante questo studio, come la flebotomia, dipende da quante volte i partecipanti assumono PEPSE.

Il gruppo B riceverà HOME PEPSE dopo 48 settimane di studio e terminerà lo studio alla settimana 72. Per le prime 48 settimane, le persone in questo gruppo potranno ottenere PEPSE dai luoghi normali, ad esempio un reparto di pronto soccorso o una clinica per la salute sessuale. Se le persone iniziano PEPSE, verrà loro consigliato di contattare il gruppo di ricerca in modo che possano registrarlo e completare un breve questionario che riassuma l'accaduto.

A 48 settimane, tutti riceveranno un pacchetto HOME PEPSE e faranno un esame delle urine e un esame del sangue per testare i reni e il fegato. Saranno poi seguiti per altri 6 mesi.