Die Rolle von HIV-PEPSE-Heimpackungen bei Personen mit hohem Risiko (Home PEPSE)

HIV verursacht eine erhebliche Morbidität, und die geschätzten lebenslangen Kosten einer HIV-Übertragung belaufen sich auf 0,5 bis 1 Mio. GBP. Trotz enormer Präventionsbemühungen bleiben die Übertragungsraten im Vereinigten Königreich stabil. Die Bevölkerung, die im Vereinigten Königreich am stärksten gefährdet ist, sich mit HIV zu infizieren, sind Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), deren Zahl schätzungsweise über 500.000 beträgt (3,6 % der männlichen Bevölkerung). Die geschätzte Prävalenz von HIV bei MSM im Alter zwischen 15 und 44 Jahren liegt bei etwa 5 %.

Im Jahr 2013 wurde die bisher höchste Zahl neuer HIV-Diagnosen (3.000) bei MSM gemeldet, und schätzungsweise 85 % davon wurden im Vereinigten Königreich erworben.

Dies wird durch einen gleichzeitigen Anstieg der gemeldeten Hochrisikoverhaltensweisen wie Analsex ohne Kondom von 24,3 % auf 36,5 % der in Londoner Fitnessstudios 1998 bzw. 2008 befragten Kohorte gestützt. In London sind etwa 80 % MSM HIV-negativ: Sex mit hohem Risiko wird jedoch in Gegenwart einer wachsenden Zahl von HIV-infizierten Personen fortgesetzt. Daher sind wirksame Maßnahmen zur HIV-Prävention dringend erforderlich, um solche Personen vor einer Infektion zu bewahren.

Trotz anhaltender Aufklärung und öffentlicher Gesundheitsbotschaften wird über ein hohes Maß an kondomlosem Sex unter MSM berichtet. HIV-Präventionsinstrumente umfassen Kondome, Post-Expositions-Prophylaxe nach sexueller Exposition (PEPSE), HIV-Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP), HIV-Tests zur Reduzierung des nicht diagnostizierten Anteils, antiretrovirale Behandlung (ART) – als Prävention und Beschneidung. Klinische Studien sind im Gange, um die Wirksamkeit und Kosteneffizienz dieser Ansätze zu bewerten.

PEPSE ist eine Schlüsselkomponente der HIV-Prävention. Eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit von PEPSE wurde aufgrund der hohen Anzahl von Teilnehmern, die für eine solche Studie erforderlich wären, ausgeschlossen. Eine bei medizinischem Personal durchgeführte Fall-Kontroll-Studie legte nahe, dass die Anwendung von Zidovudin (AZT) zur Post-Expositions-Prophylaxe nach perkutaner Exposition gegenüber HIV-infiziertem Blut mit einer signifikanten (OR 0,19 (95 % KI 0,06-0,52)) Verringerung des Risikos einer HIV-Übertragung. Darüber hinaus haben Mutter-Kind-Übertragungsstudien, in denen nur das Neugeborene ART erhielt, eine Schutzwirkung gezeigt.

Die Wirksamkeit von PEPSE hängt von den folgenden Schlüsselfaktoren ab:

1. Aufnahmegeschwindigkeit bei sexueller Exposition:

   Die Zeit von der Exposition bis zum Beginn von PEPSE ist entscheidend für die Wirksamkeit. Sobald HIV eine Schleimhautbarriere passiert, kann es bis zu 48-72 Stunden dauern, bis HIV in regionalen Lymphknoten nachgewiesen werden kann, und bis zu fünf Tage, bevor HIV im Blut nachgewiesen werden kann. Es hat sich gezeigt, dass der Beginn einer ART die Verbreitung und Replikation des Virus in allen Geweben reduziert, wenn er früh nach der Inokulation in einem Tiermodell begonnen wird.

   Tiermodelle, die eine sexuelle Exposition entweder vaginal oder rektal nachahmen, zeigen ebenfalls protektive Vorteile der Anwendung von ART und zeigen, dass die Zeit bis zum Beginn und die Dauer von PEPSE das Ergebnis von PEPSE beeinflussen, wobei Verzögerungen und kürzere Verläufe die Wirksamkeit verringern (Tsai J Virol 1998). Beispielsweise zeigte eine klinische Studie der Phase I/II mit subkutan verabreichtem PMPA (Tenofovir) für PEPSE, dass eine Infektion mit dem Simian Immunodeficiency Virus (SIV) nach einer intravenösen Impfung bei 100 % der Makaken verhindert wurde, wenn sie innerhalb von 24 Stunden verabreicht und 28 Tage lang fortgesetzt wurde. Da entweder die Zeit bis zum Beginn von PEP verlängert oder die Dauer von PEPSE verkürzt wurde, ging die Zahl der geschützten Makaken zurück.

   Nach einer rektalen SIV-Provokation bietet PEPSE jedoch keinen Schutz, wenn es >24 Stunden nach der Exposition eingenommen wird, wobei der größte Schutz innerhalb eines Expositionszeitraums von 2 Stunden eintritt. Dies ist von enormer Besorgnis für diejenigen, die ungeschützten rezeptiven Analsex praktizieren, der der sexuelle Akt mit dem höchsten Risiko für eine HIV-Übertragung ist. Im Vereinigten Königreich beträgt die mittlere Zeit bis zur ersten PEPSE-Dosis 24 Stunden; Diese unbefriedigende Dauer wurde der Tatsache zugeschrieben, dass die meisten Expositionen gegenüber HIV außerhalb der routinemäßigen Klinikzeiten auftreten und dass man nicht weiß, wo man außerhalb der Öffnungszeiten auf PEPSE zugreifen kann. Lernen aus dem Notfallverhütungsmodell Frauen, denen eine Notfallverhütung im Voraus bereitgestellt wurde, wenden diese nach kondomlosem Vaginalsex in größerem Umfang und schneller an, ohne im Vergleich zur Standardversorgung ein erhöhtes sexuelles Risikoverhalten einzugehen.

2. Aufnahme nach sexueller Exposition. In der Umfrage unter schwulen Männern gaben 1,7 % der schwulen Männer an, jemals PEPSE verwendet zu haben, obwohl 94 % angaben, im Vorjahr mindestens ein Sexualpartnergeschlecht gehabt zu haben. Daher sind Ansätze zur Erhöhung der PEPSE-Aufnahme erforderlich.
3. Adhärenz

Die PEPSE-Richtlinien der British Society for Sexual Health and HIV (BASHH) empfehlen Truvada und Kaletra für 28 Tage, und die Indikationen für die Anwendung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Es ist allgemein anerkannt, dass durch Ritonavir verstärkte Proteasehemmer, einschließlich Kaletra, häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen und erhöhten Lipidwerten in Verbindung gebracht werden (Kaletra Spc). Kaletra hemmt Cytochrom p450 CYP3A und hat daher viele Arzneimittelwechselwirkungen. Im Rahmen der ABT-730-Studie kam es im BD Kaletra-Arm bei 37 % der Patienten zu unerwünschten Ereignissen 3. oder 4. Grades und Laboranomalien.

Da ein verzögerter Beginn und ein Nicht-Abschluss von PEPSE aufgrund von Nebenwirkungen wahrscheinlich die Wirksamkeit verringern, ist es wichtig, Behandlungsschemata zu untersuchen, die wahrscheinlich besser vertragen werden, und Möglichkeiten zu untersuchen, wie PEPSE früher nach der Exposition eingenommen werden könnte. Maraviroc (MVC), ein CCR5-Antagonist, hat sich in den MOTIVATE- und MERIT-Studien als wirksames antiretrovirales Mittel erwiesen. In der MERIT-Studie war der Prozentsatz der Patienten, die einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml erreichten, vergleichbar mit dem der Patienten, die Efavirenz erhielten und bei denen zu Studienbeginn CCR5-trope Viren auftraten. Maraviroc hemmt keines der wichtigsten P450-Enzyme in klinisch relevanten Konzentrationen (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4). Maraviroc scheint weniger Arzneimittelwechselwirkungen aufzuweisen als Kaletra, und die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen 3. oder 4. Grades war in der MERIT-Studie gering (20 %). Maraviroc wirkt vor der Integration, was theoretisch Vorteile für PEPSE/PrEP gegen HIV haben könnte. Tierdaten zeigen, dass die Verwendung eines CCR5-Inhibitors die Wahrscheinlichkeit verringerte, dass Makaken nach einer vaginalen Exposition SIV erwerben. Es wurde auch gezeigt, dass Maraviroc den männlichen und weiblichen Genitaltrakt gut durchdringt und hohe rektale Gewebekonzentrationen erreicht, die für PEP oder PrEP vorteilhaft sein können. Im Falle eines Versagens von MVC-basiertem PEPSE ist es unwahrscheinlich, dass die Behandlungsoptionen beeinträchtigt werden. Maraviroc wird zur HIV-Behandlung zweimal täglich verabreicht, Sicherheitsdaten sprechen jedoch für eine einmal tägliche Anwendung und können Vorteile bei der Therapietreue bringen. Studien zur Bewertung der Sicherheit von Maraviroc (MVC) als PEPSE laufen derzeit im Vereinigten Königreich und in Spanien.

Insgesamt sind die Kosten von PEPSE im Vergleich zu einer HIV-Übertragung minimal und können gegenüber der täglichen PrEP potenzielle Kosteneinsparungen und Adhärenzvorteile bieten. Die Forscher schlagen vor, die Zeit von der HIV-Exposition bis zur ersten PEPSE-Dosis bei Personen mit hohem Risiko zu verkürzen, indem sie HOME PEPSE bereitstellen (eine 5-Tage-Packung PEPSE, die von der Person im Bedarfsfall zu Hause aufbewahrt werden muss). Durch die Beseitigung traditioneller logistischer Hindernisse für die Verwendung von PEPSE zielt dieser Ansatz darauf ab, den angemessenen und sofortigen Zugang zu PEPSE zu verbessern, die Anwesenheit bei A & E zu reduzieren, die Zeit bis zur ersten Dosis zu verkürzen (und somit die Wirksamkeit zu erhöhen) und Einzelpersonen weiter zu befähigen, eine HIV-Infektion zu verhindern. Wenn sich ein positiver präventiver Effekt zeigt, wird dieser Ansatz in einer großen randomisierten kontrollierten Studie evaluiert, bei anderen NHS-Anbietern eingeführt und wahrscheinlich zu einer Überarbeitung der britischen PEPSE-Richtlinien führen. Maraviroc eignet sich gut für die episodische Versorgung mit PEPSE zu Hause – es ist über einen langen Zeitraum stabil, hat weniger Arzneimittelwechselwirkungen als Proteasehemmer und ist gut verträglich.

Die Forscher gehen davon aus, dass eine erweiterte Bereitstellung von PEPSE unter Verwendung von Truvada/Maraviroc 600 mg einmal täglich, sogenanntes „HOME“-PEPSE, für Personen mit hohem HIV-Risiko die Geschwindigkeit und angemessene Aufnahme von PEPSE verbessern und extrem gut vertragen wird.

140 Männer, die Sex mit Männern haben und ein hohes HIV-Risiko haben, werden randomisiert einer von zwei Gruppen zugeteilt. Jeder wird in 12-wöchentlichen Abständen für einen Fragebogen zum Sexualverhalten und einen Screening zur sexuellen Gesundheit untersucht. Ein detaillierterer Fragebogen wird in Woche 0, Woche 48 und Woche 72 gegeben.

Gruppe A erhält HOME PEPSE sofort und beendet die Studie in Woche 48. Allen, die mit HOME PEPSE beginnen, wird empfohlen, so bald wie möglich in die Klinik zu kommen, um die Notwendigkeit eines 28-tägigen PEP-Kurses zu prüfen. Da der Start von HOME PEPSE (oder Standard-PEPSE für Arm B) vom Risikoverhalten der Teilnehmer abhängt, konnte HOME PEPSE während der Studie überhaupt nicht oder mehrmals eingenommen werden. Daher hängt es davon ab, wie oft die Teilnehmer PEPSE einnehmen, wie oft bestimmte Standardbehandlungen/Forschungsverfahren während dieser Studie durchgeführt werden, z. B. Aderlass.

Gruppe B erhält HOME PEPSE nach 48 Wochen in der Studie und beendet die Studie in Woche 72. In den ersten 48 Wochen können Personen in dieser Gruppe PEPSE von den normalen Stellen erhalten, d. h. einer Notaufnahme oder einer Klinik für sexuelle Gesundheit. Wenn Personen mit PEPSE beginnen, wird ihnen geraten, sich an das Forschungsteam zu wenden, damit sie dies aufzeichnen und einen kurzen Fragebogen ausfüllen können, in dem sie zusammenfassen, was passiert ist.

Nach 48 Wochen erhält jeder ein HOME PEPSE-Paket und einen Urin- und Bluttest, um die Nieren und die Leber zu testen. Sie werden dann für weitere 6 Monate nachbeobachtet.