Rollen til hjemmepakker av HIV PEPSE hos høyrisikoindivider (Home PEPSE)

HIV forårsaker betydelig sykelighet og den estimerte livstidskostnaden for én HIV-overføring er £0,5-1 million. Til tross for enorm forebyggingsinnsats forblir overføringsratene i Storbritannia stabile. Befolkningen som har størst risiko for å få HIV i Storbritannia er menn som har sex med menn (MSM), som anslås å utgjøre over 500 000 (3,6 % av den mannlige befolkningen). Den estimerte prevalensen av HIV blant MSM i alderen 15 til 44 år er omtrent 5 %.

I 2013 ble det høyeste antallet nye HIV-diagnoser noensinne (3000) blant MSM rapportert, og 85 % av disse ble anslått å ha blitt ervervet i Storbritannia.

Dette støttes av en samtidig økning i rapportert høyrisikoatferd som kondomløs analsex, fra 24,3 % til 36,5 % av gruppen som ble undersøkt i London-treningssentre i henholdsvis 1998 og 2008. I London er omtrent 80 % MSM HIV-negative: høyrisikosex fortsetter imidlertid i nærvær av et økende antall HIV-infiserte individer. Effektive HIV-forebyggende intervensjoner er derfor påtrengende for å holde slike individer uinfiserte.

Til tross for vedvarende utdanning og meldinger om folkehelse er det rapportert om høye nivåer av kondomløs sex blant MSM. Hiv-forebyggende verktøy inkluderer kondomer, post-eksponeringsprofylakse etter seksuell eksponering (PEPSE), HIV pre-eksponeringsprofylakse (PrEP), HIV-testing for å redusere den udiagnostiserte fraksjonen, antiretroviral behandling (ART) -som forebygging og omskjæring. Kliniske studier er i gang for å evaluere effektiviteten og kostnadseffektiviteten til disse tilnærmingene.

PEPSE er en nøkkelkomponent i HIV-forebygging. En prospektiv randomisert-kontrollert studie for å bestemme effekten av PEPSE har blitt utelukket på grunn av det høye antallet deltakere som ville være nødvendig for en slik studie. En case-kontrollstudie utført i helsepersonell antydet at bruk av zidovudin (AZT) for posteksponeringsprofylakse etter perkutan eksponering for HIV-infisert blod var assosiert med en signifikant (OR 0,19 (95 % KI 0,06-0,52) redusert risiko for HIV-overføring. I tillegg har mor til barn overføringsstudier hvor kun den nyfødte fikk ART vist en beskyttende effekt.

Effekten av PEPSE er avhengig av følgende nøkkelfaktorer:

1. Opptakshastighet fra seksuell eksponering:

   Tiden fra eksponering til oppstart av PEPSE er kritisk for effekt. Når HIV krysser en slimhinnebarriere kan det ta opptil 48-72 timer før HIV kan påvises i regionale lymfeknuter og opptil fem dager før HIV kan påvises i blod. Initiering av ART har vist seg å redusere spredning og replikasjon av virus i alt vev dersom det initieres tidlig etter inokulering i en dyremodell.

   Dyremodeller som etterligner seksuell eksponering enten vaginalt eller rektalt viser også beskyttende fordeler ved bruk av ART og demonstrerer at tid til initiering og varighet av PEPSE påvirker resultatet av PEPSE, med forsinkelser og kortere kurs som reduserer effektiviteten (Tsai J Virol 1998). For eksempel viste en fase I/II-studie med PMPA (Tenofovir) administrert subkutant for PEPSE at infeksjon med apeimmunsviktvirus (SIV) ble forhindret etter en intravenøs inokulering i 100 % av makakakene dersom det ble administrert innen 24 timer og fortsatte i 28 dager. Ettersom enten tiden til initiering av PEP ble økt eller varigheten av PEPSE ble redusert, falt antallet beskyttede makaker.

   Etter rektal SIV-utfordring gir imidlertid PEPSE ingen beskyttelse hvis tatt >24 timer etter eksponering, med mest beskyttelse innen en eksponeringstid på 2 timer. Dette er av enorm bekymring for de som praktiserer ubeskyttet mottakelig analsex, som er den høyeste risikoen for sexhandling for HIV-overføring. I Storbritannia er mediantiden til første PEPSE-dose 24 timer; denne utilfredsstillende varigheten har blitt tilskrevet det faktum at de fleste eksponeringer for HIV skjer utenom rutinemessig klinikktid og mangel på kunnskap om hvor man kan få tilgang til PEPSE utenom åpningstid. Ved å lære av nødprevensjonsmodellen bruker kvinner som har forhåndstiltrådt nødprevensjon, den i større grad og raskere etter kondomløs vaginal sex uten å delta i økt seksuell risikoatferd sammenlignet med standard omsorg.

2. Opptak etter seksuell eksponering. I Gay Mens-undersøkelsen rapporterte 1,7 % av homofile menn at de noen gang hadde brukt PEPSE til tross for at 94 % rapporterte minst ett sexpartnersex i året før. Tilnærminger for å øke PEPSE-opptaket er derfor nødvendig.
3. Binding

British Society for Sexual Health and HIV (BASHH) retningslinjer for PEPSE anbefaler Truvada og Kaletra i 28 dager, og indikasjonene for bruken er vist i tabell 1. Det er velkjent at ritonavir-forsterkede proteasehemmere, inkludert Kaletra, ofte er assosiert med gastrointestinale bivirkninger og forhøyede lipider (Kaletra Spc). Kaletra hemmer cytokrom p450 CYP3A og har derfor mange legemiddelinteraksjoner. I ABT-730-studien opplevde 37 % av pasientene grad 3 eller 4 bivirkninger og laboratorieavvik i BD Kaletra-armen.

Siden forsinket oppstart og manglende fullføring av PEPSE på grunn av bivirkning sannsynligvis vil redusere effekten, er det viktig å utforske regimer som sannsynligvis tolereres bedre og måter PEPSE kan tas raskere etter eksponering. Maraviroc (MVC), en CCR5-antagonist har vist seg å være et effektivt antiretroviralt middel i MOTIVATE- og MERIT-studiene. I MERIT var prosentandelen av pasienter som oppnådde HIV-1 RNA <50 kopier/ml sammenlignbar med de som fikk efavirenz der de hadde CCR5-tropisk virus ved baseline. Maraviroc hemmer ikke noen av de viktigste P450-enzymene ved klinisk relevante konsentrasjoner (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4). Maraviroc ser ut til å ha færre legemiddelinteraksjoner enn Kaletra, og frekvensen av grad 3 eller 4 bivirkninger var lav (20 %) i MERIT-studien. Maraviroc virker pre-integrasjon som kan ha teoretiske fordeler for PEPSE/PrEP mot HIV. Dyredata viser at bruk av en CCR5-hemmer reduserte sannsynligheten for at makaker får SIV etter vaginal eksponering. Maraviroc har også vist seg å penetrere den mannlige og kvinnelige kjønnskanalen godt og oppnå høye rektalvevskonsentrasjoner som kan være fordelaktig for PEP eller PrEP. Ved svikt i MVC-basert PEPSE er det lite sannsynlig at behandlingsalternativene vil bli påvirket. Maraviroc gis for HIV-behandling to ganger daglig, men sikkerhetsdata støtter bruk én gang daglig og kan gi fordeler ved etterlevelse. Forsøk som evaluerer sikkerheten til Maraviroc (MVC) som PEPSE er for tiden i gang i Storbritannia og Spania.

Totalt sett er kostnadene for PEPSE minimale sammenlignet med en HIV-overføring, og kan gi potensielle kostnadsbesparelser og etterlevelsesfordeler i forhold til daglig PrEP. Etterforskerne foreslår å redusere tiden fra HIV-eksponering til første dose PEPSE hos personer med høy risiko ved å gi HOME PEPSE (en 5-dagers pakke med PEPSE som holdes hjemme av den enkelte ved behov). Ved å fjerne tradisjonelle logistiske barrierer for bruk av PEPSE, tar denne tilnærmingen sikte på å forbedre den hensiktsmessige og umiddelbare tilgangen til PEPSE, redusere oppmøte på akuttmottaket, redusere tiden til første dose (og dermed øke effektiviteten) og ytterligere styrke individer til å forhindre HIV-ervervelse. Hvis en positiv forebyggende effekt vises, vil denne tilnærmingen bli evaluert i en stor randomisert kontrollert studie, rullet ut til andre NHS-leverandører og vil sannsynligvis føre til en revisjon av de britiske PEPSE-retningslinjene. Maraviroc egner seg godt til episodisk, HJEMME PEPSE - det er stabilt over lang tid, har færre medikament-legemiddelinteraksjoner enn proteasehemmere og tolereres godt.

Etterforskerne antar at avansert tilførsel av PEPSE ved bruk av Truvada/Maraviroc 600mg OD, såkalt "HOME" PEPSE til personer med høy HIV-risiko vil forbedre hastigheten og passende opptak av PEPSE og bli ekstremt godt tolerert.

140 menn som har sex med menn og som har høy risiko for å få hiv vil bli randomisert til en av to grupper. Alle vil bli sett med 12 ukentlige intervaller for et spørreskjema om seksuell atferd og skjerm for seksuell helse. Et mer detaljert spørreskjema vil bli gitt i uke 0 , uke 48 og uke 72.

Gruppe A vil motta HOME PEPSE umiddelbart og avslutte studiet i uke 48. Alle som starter med HOME PEPSE vil bli bedt om å komme til klinikken så snart som mulig for å bli vurdert for behov for et 28 dagers PEP-kurs. Siden oppstart av HOME PEPSE (eller standard PEPSE for arm B) er avhengig av deltakerens risikoatferd, kunne HOME PEPSE ikke tas i det hele tatt under forsøket eller kunne tas flere ganger. Derfor avhenger av hvor mange ganger deltakerne tar PEPSE hvor mange ganger visse standardbehandlings-/forskningsprosedyrer forekommer under denne studien, for eksempel flebotomi.

Gruppe B vil motta HOME PEPSE etter 48 uker på studiet og avslutte studiet i uke 72. De første 48 ukene vil personer i denne gruppen kunne få PEPSE fra de vanlige stedene, det vil si en akuttavdeling eller en seksuell helseklinikk. Hvis folk starter PEPSE, vil de bli bedt om å kontakte forskerteamet slik at de kan registrere dette og fylle ut et kort spørreskjema som oppsummerer hva som skjedde.

Ved 48 uker vil alle få en HJEMME PEPSE-pakke og ta urinprøve og blodprøve for å teste nyrer og lever. De vil deretter følges opp i ytterligere 6 måneder.