HIV PEPSE:n kotipakkausten rooli korkean riskin yksilöillä (Home PEPSE)

HIV aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta ja yhden HIV-tartunnan arvioitu elinikäinen hinta on 0,5-1 miljoonaa puntaa. Valtavista ehkäisytoimista huolimatta siirtonopeudet Yhdistyneessä kuningaskunnassa pysyvät vakaina. Isossa-Britanniassa suurin riski saada HIV-tartunta on miesten kanssa seksiä harrastavia miehiä (MSM), joita arvioidaan olevan yli 500 000 (3,6 % miesväestöstä). HIV:n arvioitu esiintyvyys 15–44-vuotiaiden MSM:ien keskuudessa on noin 5 %.

Vuonna 2013 ilmoitettiin kaikkien aikojen eniten uusia hiv-diagnooseja (3 000) MSM:n keskuudessa, ja 85 % näistä arvioitiin hankitun Isossa-Britanniassa.

Tätä tukee samaan aikaan raportoitu riskikäyttäytymisen, kuten kondomittoman anaaliseksin, lisääntyminen 24,3 prosentista 36,5 prosenttiin Lontoon kuntosaleilla vuonna 1998 ja 2008 tutkituista kohortista. Lontoossa noin 80 % MSM:stä on HIV-negatiivisia, mutta korkean riskin seksi jatkuu yhä useamman HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden läsnä ollessa. Sellaisenaan tehokkaita HIV-ehkäisytoimenpiteitä tarvitaan kiireellisesti tällaisten henkilöiden pitämiseksi puhtaana.

Huolimatta jatkuvasta koulutuksesta ja kansanterveysviesteistä MSM:n joukossa on raportoitu paljon kondomittomasta seksistä. HIV:n ehkäisyvälineitä ovat kondomit, altistumisen jälkeinen ennaltaehkäisy seksuaalisen altistumisen jälkeen (PEPSE), HIV-altistumista edeltävä esto (PrEP), HIV-testaus diagnosoimattoman osuuden vähentämiseksi, antiretroviraalinen hoito (ART) ennaltaehkäisynä ja ympärileikkaus. Kliiniset tutkimukset ovat käynnissä näiden lähestymistapojen tehokkuuden ja kustannustehokkuuden arvioimiseksi.

PEPSE on keskeinen osa HIV-ehkäisyä. Prospektiivinen satunnaistettu ja kontrolloitu tutkimus PEPSE:n tehokkuuden määrittämiseksi on suljettu pois, koska tällaiseen tutkimukseen tarvittaisiin paljon osallistujia. Terveydenhuollon työntekijöillä tehty tapauskontrollitutkimus viittaa siihen, että tsidovudiinin (AZT) käyttö altistuksen jälkeisessä profylaksiassa HIV-tartunnan saaneelle verelle ihon kautta tapahtuneen altistuksen jälkeen liittyi merkittävään (OR 0,19 (95 % CI 0,06-0,52)) HIV-tartuntariskin pieneneminen. Lisäksi äidiltä lapselle leviävät tutkimukset, joissa vain vastasyntynyt sai ART:ta, ovat osoittaneet suojaavan vaikutuksen.

PEPSE:n teho riippuu seuraavista avaintekijöistä:

1. Imeytymisnopeus seksuaalisesta altistumisesta:

   Aika altistumisesta PEPSE:n alkamiseen on kriittinen tehon kannalta. Kun HIV ylittää limakalvoesteen, voi kestää jopa 48–72 tuntia, ennen kuin HIV voidaan havaita alueellisissa imusolmukkeissa, ja jopa viisi päivää, ennen kuin HIV voidaan havaita verestä. ART:n aloittamisen on osoitettu vähentävän viruksen leviämistä ja replikaatiota kaikissa kudoksissa, jos se aloitetaan varhain rokotuksen jälkeen eläinmallissa.

   Eläinmallit, jotka matkivat seksuaalista altistumista joko vaginaalisesti tai peräsuolen kautta, osoittavat myös ART:n käytön suojaavia etuja ja osoittavat, että PEPSE:n alkamiseen kuluva aika ja kesto vaikuttavat PEPSE:n lopputulokseen, kun viivästykset ja lyhyemmät hoitojaksot vähentävät tehokkuutta (Tsai J Virol 1998). Esimerkiksi vaiheen I/II kliininen tutkimus, jossa käytettiin PMPA:ta (tenofoviiria), jota annettiin ihonalaisesti PEPSE:lle, osoitti, että apinan immuunikatovirus (SIV) -infektio estyi suonensisäisen rokotuksen jälkeen 100 %:lla makakeista, jos se annettiin 24 tunnin sisällä ja jatkui 28 päivää. Kun joko PEP:n aloittamiseen kuluvaa aikaa pidettiin tai PEPSE:n kestoa lyhennettiin, suojattujen makakien määrä väheni.

   Peräsuolen SIV-altistuksen jälkeen PEPSE ei kuitenkaan tarjoa suojaa, jos se otetaan yli 24 tuntia altistuksen jälkeen, ja suurin osa suojasta tapahtuu 2 tunnin altistusajan puitteissa. Tämä on valtava huolenaihe niille, jotka harjoittavat suojaamatonta reseptiivistä anaaliseksiä, joka on suurin riski HIV-tartunnan suhteen. Isossa-Britanniassa mediaaniaika ensimmäiseen PEPSE-annokseen on 24 tuntia; Tämä epätyydyttävä kesto johtuu siitä, että suurin osa HIV-altistumisesta tapahtuu klinikan rutiininomaisten aikojen ulkopuolella ja tiedon puutteesta siitä, mistä PEPSE:tä voi käyttää työajan ulkopuolella. Hätäehkäisymallista oppiakseen ennakkoehkäisyä saaneet naiset käyttävät sitä enemmän ja nopeammin kondomittoman emätinseksin jälkeen ilman, että se harrastaa tavallista enemmän seksuaalista riskinottoa.

2. Imeytyminen seksuaalisen altistuksen jälkeen. Gay Mens -tutkimuksessa 1,7 % homomiehistä ilmoitti koskaan käyttäneensä PEPSEä, vaikka 94 % ilmoitti harrastaneensa seksikumppanina vähintään yhtä seksiä edellisen vuoden aikana. Siksi tarvitaan lähestymistapoja PEPSE:n oton lisäämiseksi.
3. Sitoutuminen

British Society for Sexual Health and HIV (BASHH) -ohjeet PEPSE:lle suosittelevat Truvadaa ja Kaletraa 28 päivän ajaksi, ja niiden käyttöaiheet on esitetty taulukossa 1. On hyvin tunnettua, että ritonaviiritehosteiset proteaasi-inhibiittorit, mukaan lukien Kaletra, liittyvät yleisesti ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksiin ja lipidiarvojen nousuun (Kaletra Spc). Kaletra estää sytokromi p450 CYP3A:ta ja siksi sillä on monia lääkeaineiden yhteisvaikutuksia. ABT-730-tutkimuksessa 37 % potilaista koki asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia ja laboratorioarvojen poikkeavuuksia BD Kaletra -haarassa.

Koska PEPSE-hoidon viivästyminen ja lopettaminen sivuvaikutusten vuoksi heikentävät todennäköisesti tehoa, on tärkeää tutkia hoito-ohjelmia, jotka ovat todennäköisesti paremmin siedettyjä, ja tapoja, joilla PEPSE voitaisiin ottaa aikaisemmin altistuksen jälkeen. Maravirokin (MVC), CCR5-antagonisti, on osoitettu olevan tehokas antiretroviraalinen aine MOTIVATE- ja MERIT-tutkimuksissa. MERIT-tutkimuksessa HIV-1-RNA:ta < 50 kopiota/ml saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus oli verrattavissa efavirentsia saaneisiin potilaisiin, joilla oli lähtötilanteessa CCR5-trooppinen virus. Maraviroki ei estä mitään tärkeimmistä P450-entsyymeistä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Maravirokilla näyttää olevan vähemmän lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia kuin Kaletralla, ja asteen 3 tai 4 haittatapahtumien esiintyvyys oli alhainen (20 %) MERIT-tutkimuksessa. Maraviroc vaikuttaa esiintegraatioon, jolla voi olla teoreettisia etuja PEPSE/PrEP:lle HIV:tä vastaan. Eläintutkimukset osoittavat, että CCR5-estäjän käyttö vähensi todennäköisyyttä, että makakit saisivat SIV:n emättimen altistuksen jälkeen. Maravirokin on myös osoitettu tunkeutuvan hyvin miehen ja naisen sukupuolielimiin ja saavuttavan korkeita peräsuolen kudospitoisuuksia, mikä voi olla hyödyllistä PEP:lle tai PrEP:lle. MVC-pohjaisen PEPSE:n epäonnistuminen ei todennäköisesti vaikuta hoitovaihtoehtoihin. Maravirokia annetaan HIV-hoitoon kahdesti vuorokaudessa, mutta turvallisuustiedot tukevat kerran vuorokaudessa käyttöä ja voivat parantaa hoitoon sitoutumista. Maravirokin (MVC) turvallisuutta PEPSE:nä arvioivat kokeet ovat parhaillaan käynnissä Isossa-Britanniassa ja Espanjassa.

Kaiken kaikkiaan PEPSE:n kustannukset ovat minimaaliset verrattuna HIV-tartuntaan, ja ne voivat tarjota mahdollisia kustannussäästöjä ja hoitoon sitoutumisen etuja päivittäiseen PrEP:hen verrattuna. Tutkijat ehdottavat, että HIV-altistumisesta ensimmäiseen PEPSE-annokseen kuluvaa aikaa lyhennetään korkean riskin yksilöillä tarjoamalla HOME PEPSE (5 päivän PEPSE-pakkaus, jota henkilö voi tarvittaessa pitää kotona). Poistamalla perinteiset logistiset esteet PEPSE:n käytöltä, tällä lähestymistavalla pyritään parantamaan PEPSE:n asianmukaista ja välitöntä pääsyä, vähentämään A & E:n osallistumista, lyhentämään ensimmäiseen annokseen kuluvaa aikaa (ja siten lisäämään tehoa) ja antamaan yksilöille mahdollisuuden estää HIV-tartunnan. Jos positiivinen ehkäisevä vaikutus osoitetaan, tätä lähestymistapaa arvioidaan suuressa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, joka levitetään muille NHS-palveluntarjoajille ja johtaa todennäköisesti Yhdistyneen kuningaskunnan PEPSE-ohjeiden tarkistamiseen. Maraviroki soveltuu hyvin episodiseen PEPSE-hoitoon - se on stabiili pitkän ajan, sillä on vähemmän lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia kuin proteaasinestäjillä ja se on hyvin siedetty.

Tutkijat olettavat, että PEPSE:n edistynyt antaminen Truvada/Maraviroc 600mg OD:lla eli niin kutsuttu "KOTI" PEPSE korkean HIV-riskin henkilöille parantaa PEPSE:n nopeutta ja asianmukaista imeytymistä ja on erittäin hyvin siedetty.

140 miestä, jotka harrastavat seksiä miesten kanssa ja joilla on suuri riski saada HIV, satunnaistetaan kahteen ryhmään. Kaikki nähdään 12 viikon välein seksuaalikäyttäytymiskyselyyn ja seksuaaliterveystarkastukseen. Tarkempi kyselylomake annetaan viikolla 0, viikolla 48 ja viikolla 72.

Ryhmä A saa HOME PEPSEN välittömästi ja lopettaa tutkimuksen viikolla 48. Kaikkia, jotka aloittavat HOME PEPSEN, kehotetaan tulemaan klinikalle mahdollisimman pian arvioimaan 28 päivän PEP-kurssin tarve. Koska HOME PEPSE (tai vakio PEPSE käsivarrelle B) aloittaminen riippuu osallistujan riskikäyttäytymisestä, HOME PEPSE:tä ei voitu ottaa ollenkaan kokeen aikana tai se voidaan ottaa useita kertoja. Siksi se, kuinka monta kertaa tietyt standardit hoito-/tutkimustoimenpiteet suoritetaan tämän kokeen aikana, kuten flebotomia, riippuu siitä, kuinka monta kertaa osallistujat ottavat PEPSE:tä.

Ryhmä B saa HOME PEPSE:n 48 viikon tutkimuksen jälkeen ja lopettaa tutkimuksen viikolla 72. Ensimmäiset 48 viikkoa tämän ryhmän ihmiset voivat saada PEPSE:tä normaaleista paikoista eli A&E-osastolta tai seksuaaliklinikalta. Jos ihmiset aloittavat PEPSE:n, heitä kehotetaan ottamaan yhteyttä tutkimusryhmään, jotta he voivat kirjata tämän ja täyttää lyhyen kyselyn, jossa esitetään yhteenveto tapahtuneesta.

Viikon 48 kohdalla jokainen saa HOME PEPSE -pakkauksen ja virtsa- ja verikokeen munuaisten ja maksan testaamiseksi. Sen jälkeen niitä seurataan vielä 6 kuukautta.