Rollen af ​​hjemmepakker af HIV PEPSE hos højrisikoindivider (Home PEPSE)

HIV forårsager betydelig sygelighed, og de anslåede levetidsomkostninger for en HIV-transmission er £0,5-1 million. På trods af en enorm forebyggelsesindsats forbliver transmissionsraterne i Storbritannien stabile. Den befolkning, der har størst risiko for at få hiv i Storbritannien, er mænd, der har sex med mænd (MSM), som anslås at tælle over 500.000 (3,6 % af den mandlige befolkning). Den estimerede forekomst af HIV blandt MSM i alderen mellem 15 og 44 år er cirka 5 %.

I 2013 blev det højeste antal nye HIV-diagnoser nogensinde (3.000) blandt MSM rapporteret, og 85 % af disse blev anslået til at være erhvervet i Storbritannien.

Dette understøttes af en samtidig stigning i rapporteret højrisikoadfærd, såsom kondomløs analsex, fra 24,3 % til 36,5 % af kohorten, der blev undersøgt i Londons fitnesscentre i henholdsvis 1998 og 2008. I London er omkring 80 % MSM HIV-negative: højrisikosex fortsætter dog i nærværelse af en stigende pulje af HIV-smittede individer. Som sådan er der et presserende behov for effektive hiv-forebyggende interventioner for at holde sådanne individer uinficerede.

På trods af vedvarende uddannelse og folkesundhedsmeddelelser rapporteres der om høje niveauer af kondomløs sex blandt MSM. Hiv-forebyggelsesværktøjer omfatter kondomer, post-eksponeringsprofylakse efter seksuel eksponering (PEPSE), hiv pre-eksponeringsprofylakse (PrEP), hiv-testning for at reducere den udiagnosticerede fraktion, antiretroviral behandling (ART) -som forebyggelse og omskæring. Kliniske forsøg er i gang for at evaluere effektiviteten og omkostningseffektiviteten af ​​disse tilgange.

PEPSE er en nøglekomponent i HIV-forebyggelse. Et prospektivt randomiseret-kontrolleret forsøg til at bestemme effektiviteten af ​​PEPSE er blevet udelukket på grund af det høje antal deltagere, der ville være påkrævet til en sådan undersøgelse. Et case-kontrolstudie udført i sundhedspersonale antydede, at brugen af ​​zidovudin (AZT) til post-eksponeringsprofylakse efter perkutan eksponering for HIV-inficeret blod var forbundet med en signifikant (OR 0,19 (95 % CI 0,06-0,52) fald i risikoen for HIV-overførsel. Derudover har mor til barn transmissionsundersøgelser, hvor kun den nyfødte modtog ART, vist en beskyttende effekt.

Effekten af ​​PEPSE afhænger af følgende nøglefaktorer:

1. Optagelseshastighed fra seksuel eksponering:

   Tiden fra eksponering til påbegyndelse af PEPSE er afgørende for effektiviteten. Når først HIV krydser en slimhindebarriere, kan det tage op til 48-72 timer, før HIV kan påvises i regionale lymfeknuder og op til fem dage før HIV kan påvises i blodet. Initiering af ART har vist sig at reducere spredning og replikation af virus i alle væv, hvis den påbegyndes tidligt efter inokulering i en dyremodel.

   Dyremodeller, der efterligner seksuel eksponering enten vaginalt eller rektalt, viser også beskyttende fordele ved brugen af ​​ART og demonstrerer, at tid til initiering og varighed af PEPSE påvirker resultatet af PEPSE, med forsinkelser og kortere forløb, der reducerer effektiviteten (Tsai J Virol 1998). For eksempel viste et fase I/II klinisk forsøg med PMPA (Tenofovir) administreret subkutant til PEPSE, at simian immundefektvirus (SIV) infektion blev forhindret efter en intravenøs podning i 100 % af makakaberne, hvis det blev administreret inden for 24 timer og fortsatte i 28 dage. Da enten tiden til påbegyndelse af PEP blev øget, eller varigheden af ​​PEPSE blev reduceret, faldt antallet af beskyttede makaker.

   Efter rektal SIV-påvirkning giver PEPSE imidlertid ingen beskyttelse, hvis det tages >24 timer efter eksponering, hvor den meste beskyttelse sker inden for en eksponeringstid på 2 timer. Dette er af enorm bekymring for dem, der praktiserer ubeskyttet receptiv analsex, som er den højeste risiko for sexhandling for HIV-overførsel. I Storbritannien er mediantiden til første PEPSE-dosis 24 timer; denne utilfredsstillende varighed er blevet tilskrevet det faktum, at de fleste eksponeringer for HIV sker uden for rutinemæssig kliniktid og manglende viden om, hvor man kan få adgang til PEPSE uden for åbningstid. Ved at lære af nødpræventionsmodellen, bruger kvinder, der er forsynet med en forudgående levering af nødprævention, den i højere grad og hurtigere efter kondomløs vaginal sex uden at engagere sig i øget seksuel risikovillighed sammenlignet med standardbehandling.

2. Optagelse efter seksuel eksponering. I Gay Mens-undersøgelsen rapporterede 1,7 % af de homoseksuelle mænd, at de nogensinde havde brugt PEPSE på trods af, at 94 % rapporterede om mindst ét ​​sexpartnersex i det foregående år. Tiltag til at øge PEPSE-optagelsen er derfor påkrævet.
3. Overholdelse

British Society for Sexual Health and HIV (BASHH) retningslinjer for PEPSE anbefaler Truvada og Kaletra i 28 dage, og indikationerne for dets brug er vist i tabel 1. Det er velkendt, at ritonavir-boostede proteasehæmmere, inklusive Kaletra, almindeligvis er forbundet med gastrointestinale bivirkninger og forhøjede lipider (Kaletra Spc). Kaletra hæmmer cytochrom p450 CYP3A og har derfor mange lægemiddel-interaktioner. I ABT-730-studiet oplevede 37 % af patienterne grad 3 eller 4 bivirkninger og laboratorieabnormiteter i BD Kaletra-armen.

Da forsinket påbegyndelse og manglende afslutning af PEPSE på grund af bivirkning sandsynligvis vil reducere effektiviteten, er det vigtigt at undersøge regimer, der sandsynligvis vil blive bedre tolereret, og måder, hvorpå PEPSE kan tages hurtigere efter eksponering. Maraviroc (MVC), en CCR5-antagonist, har vist sig at være et effektivt antiretroviralt middel i MOTIVATE- og MERIT-undersøgelserne. I MERIT var procentdelen af ​​patienter, der opnåede HIV-1 RNA <50 kopier/ml, sammenlignelig med dem, der fik efavirenz, hvor de havde CCR5-tropisk virus ved baseline. Maraviroc hæmmer ikke nogen af ​​de vigtigste P450-enzymer ved klinisk relevante koncentrationer (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4). Maraviroc ser ud til at have færre lægemiddelinteraktioner end Kaletra, og hyppigheden af ​​grad 3 eller 4 bivirkninger var lav (20 %) i MERIT-studiet. Maraviroc virker præ-integration, hvilket kan have teoretiske fordele for PEPSE/PrEP mod HIV. Dyredata viser, at brugen af ​​en CCR5-hæmmer reducerede sandsynligheden for, at makaker får SIV efter vaginal eksponering. Maraviroc har også vist sig at trænge godt ind i det mandlige og kvindelige kønsorgan og opnå høje rektale vævskoncentrationer, hvilket kan være gavnligt for PEP eller PrEP. I tilfælde af svigt af MVC-baseret PEPSE, er det usandsynligt, at behandlingsmulighederne vil blive påvirket. Maraviroc gives til HIV-behandling to gange dagligt, dog understøtter sikkerhedsdata en gang daglig brug og kan give fordele ved efterlevelse. Forsøg, der evaluerer sikkerheden af ​​Maraviroc (MVC) som PEPSE, er i øjeblikket i gang i Storbritannien og Spanien.

Samlet set er omkostningerne ved PEPSE minimale sammenlignet med en HIV-transmission og kan give potentielle omkostningsbesparelser og fordele ved overholdelse i forhold til daglig PrEP. Efterforskerne foreslår at reducere tiden fra hiv-eksponering til første dosis af PEPSE hos personer med høj risiko ved at give HOME PEPSE (en 5-dages pakke med PEPSE, der skal opbevares hjemme af den enkelte i tilfælde af behov). Ved at fjerne traditionelle logistiske barrierer for PEPSE-brug, sigter denne tilgang på at forbedre den passende og umiddelbare adgang til PEPSE, reducere tilstedeværelse ved akutmodtagelse, reducere tiden til første dosis (og dermed øge effektiviteten) og yderligere styrke individer til at forhindre HIV-tilegnelse. Hvis der vises en positiv forebyggende effekt, vil denne tilgang blive evalueret i en stor randomiseret kontrolleret undersøgelse, rullet ud til andre NHS-udbydere og vil sandsynligvis føre til en revision af de britiske PEPSE-retningslinjer. Maraviroc egner sig godt til episodisk, HJEMME PEPSE - det er stabilt over en lang periode, har færre lægemiddel-interaktioner end proteasehæmmere og tolereres godt.

Efterforskerne antager, at avanceret levering af PEPSE ved hjælp af Truvada/Maraviroc 600mg OD, såkaldt "HJEMME" PEPSE til personer med høj HIV-risiko vil forbedre hastigheden og passende optagelse af PEPSE og blive ekstremt godt tolereret.

140 mænd, der har sex med mænd, og som har høj risiko for at få hiv, vil blive randomiseret til en af ​​to grupper. Alle vil blive set med 12 ugentlige intervaller til et spørgeskema om seksuel adfærd og skærm for seksuel sundhed. Et mere detaljeret spørgeskema vil blive givet i uge 0 , uge ​​48 og uge 72.

Gruppe A modtager HOME PEPSE med det samme og afslutter studiet i uge 48. Enhver, der starter med HOME PEPSE, vil blive bedt om at komme til klinikken så hurtigt som muligt for at blive vurderet for behovet for et 28 dages PEP-kursus. Da start af HOME PEPSE (eller standard PEPSE for arm B) er afhængig af deltagernes risikoadfærd, kunne HOME PEPSE slet ikke tages under forsøget eller kunne tages flere gange. Derfor afhænger hvor mange gange visse standardbehandlings-/forskningsprocedurer forekommer under dette forsøg, såsom flebotomi, af, hvor mange gange deltagerne tager PEPSE.

Gruppe B modtager HOME PEPSE efter 48 uger på undersøgelsen og afslutter undersøgelsen i uge 72. I de første 48 uger vil personer i denne gruppe kunne få PEPSE fra de normale steder, dvs. en akutafdeling eller en seksuel sundhedsklinik. Hvis folk starter PEPSE, vil de blive bedt om at kontakte forskerholdet, så de kan registrere dette og udfylde et kort spørgeskema, der opsummerer, hvad der skete.

Ved 48 uger vil alle modtage en HOME PEPSE-pakke og have en urinprøve og blodprøve for at teste nyrer og lever. De vil derefter blive fulgt op i yderligere 6 måneder.