De rol van thuispakketten met HIV-PEPSE bij personen met een hoog risico (Home PEPSE)

Hiv veroorzaakt aanzienlijke morbiditeit en de geschatte levenslange kosten van één hiv-overdracht bedragen £ 0,5-1 miljoen. Ondanks enorme preventie-inspanningen blijven de transmissiesnelheden in het VK stabiel. De bevolking die het meeste risico loopt om HIV op te lopen in het VK zijn mannen die seks hebben met mannen (MSM), die naar schatting meer dan 500.000 tellen (3,6% van de mannelijke bevolking). De geschatte prevalentie van hiv onder MSM tussen 15 en 44 jaar is ongeveer 5%.

In 2013 werd het hoogste aantal nieuwe hiv-diagnoses ooit (3.000) onder MSM gemeld en naar schatting was 85% hiervan in het VK opgelopen.

Dit wordt ondersteund door een gelijktijdige toename van gemeld risicovol gedrag, zoals anale seks zonder condoom, van 24,3% naar 36,5% van het cohort dat in respectievelijk 1998 en 2008 in Londense sportscholen werd onderzocht. In Londen is ongeveer 80% MSM hiv-negatief: seks met een hoog risico gaat echter door in de aanwezigheid van een steeds groter wordende groep hiv-geïnfecteerden. Als zodanig zijn er dringend effectieve hiv-preventie-interventies nodig om dergelijke personen niet besmet te houden.

Ondanks aanhoudend onderwijs en berichten over de volksgezondheid worden hoge niveaus van condoomloze seks onder MSM gemeld. Hiv-preventiemiddelen zijn onder meer condooms, profylaxe na blootstelling na seksuele blootstelling (PEPSE), hiv-pre-exposure-profylaxe (PrEP), hiv-testen om de niet-gediagnosticeerde fractie te verminderen, antiretrovirale behandeling (ART) als preventie en besnijdenis. Klinische proeven zijn aan de gang om de werkzaamheid en kosteneffectiviteit van deze benaderingen te evalueren.

PEPSE is een belangrijk onderdeel van hiv-preventie. Een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie om de werkzaamheid van PEPSE te bepalen is uitgesloten vanwege het grote aantal deelnemers dat nodig zou zijn voor een dergelijke studie. Een case-control studie uitgevoerd bij gezondheidswerkers suggereerde dat het gebruik van zidovudine (AZT) voor profylaxe na blootstelling na percutane blootstelling aan HIV-geïnfecteerd bloed geassocieerd was met een significante (OR 0,19 (95% BI 0,06-0,52) vermindering van het risico op HIV-overdracht. Bovendien hebben onderzoeken naar de overdracht van moeder op kind, waarbij alleen de pasgeborene ART kreeg, een beschermend effect aangetoond.

De werkzaamheid van PEPSE is afhankelijk van de volgende sleutelfactoren:

1. Snelheid van opname door seksuele blootstelling:

   De tijd tussen blootstelling en aanvang van PEPSE is cruciaal voor de werkzaamheid. Zodra HIV een mucosale barrière is gepasseerd, kan het tot 48-72 uur duren voordat HIV kan worden gedetecteerd in regionale lymfeklieren en tot vijf dagen voordat HIV in bloed kan worden gedetecteerd. Het is aangetoond dat het starten van ART de verspreiding en replicatie van het virus in alle weefsels vermindert als het vroeg na inoculatie in een diermodel wordt gestart.

   Diermodellen die seksuele blootstelling ofwel vaginaal of rectaal nabootsen, tonen ook beschermende voordelen van het gebruik van ART en tonen aan dat de tijd tot aanvang en duur van PEPSE de uitkomst van PEPSE beïnvloeden, met vertragingen en kortere kuren die de effectiviteit verminderen (Tsai J Virol 1998). Een klinische fase I/II-studie waarbij PMPA (Tenofovir) subcutaan werd toegediend voor PEPSE, toonde bijvoorbeeld aan dat infectie met simian immunodeficiency virus (SIV) werd voorkomen na een intraveneuze inoculatie bij 100% van de makaken indien toegediend binnen 24 uur en voortgezet gedurende 28 dagen. Naarmate de tijd tot het begin van PEP werd verlengd of de duur van PEPSE werd verkort, nam het aantal beschermde makaken af.

   Na rectale SIV-provocatie biedt PEPSE echter geen bescherming als het >24 uur na blootstelling wordt ingenomen, waarbij de meeste bescherming optreedt binnen een blootstellingsperiode van 2 uur. Dit is een enorme zorg voor degenen die onbeschermde receptieve anale seks beoefenen, wat de seksuele handeling met het grootste risico is voor HIV-overdracht. In het VK is de mediane tijd tot de eerste PEPSE-dosis 24 uur; deze onbevredigende duur wordt toegeschreven aan het feit dat de meeste blootstellingen aan hiv plaatsvinden buiten de reguliere openingstijden van de kliniek en een gebrek aan kennis over waar PEPSE buiten kantooruren toegankelijk is. Leren van het model van noodanticonceptie Vrouwen die vooraf voorzien zijn van noodanticonceptie, gebruiken het in grotere mate en sneller na condoomloze vaginale seks zonder zich schuldig te maken aan verhoogd seksueel risicogedrag in vergelijking met de standaardzorg.

2. Opname na seksuele blootstelling. In de Gay Mens-enquête gaf 1,7% van de homomannen aan ooit PEPSE te hebben gebruikt, ondanks dat 94% in het voorgaande jaar ten minste één seksuele partner had gemeld. Er zijn daarom benaderingen nodig om de PEPSE-opname te vergroten.
3. Aanhankelijkheid

De richtlijnen van de British Society for Sexual Health and HIV (BASHH) voor PEPSE bevelen Truvada en Kaletra gedurende 28 dagen aan en de indicaties voor het gebruik ervan staan ​​in tabel 1. Het is algemeen bekend dat met ritonavir versterkte proteaseremmers, waaronder Kaletra, vaak geassocieerd worden met gastro-intestinale bijwerkingen en verhogingen van lipiden (Kaletra Spc). Kaletra remt cytochroom p450 CYP3A en heeft daarom veel interacties tussen geneesmiddelen. In het ABT-730-onderzoek ondervond 37% van de patiënten graad 3 of 4 bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen in de BD Kaletra-arm.

Aangezien een vertraagde start en niet-voltooiing van PEPSE vanwege een bijwerking waarschijnlijk de werkzaamheid zal verminderen, is het belangrijk om regimes te onderzoeken die waarschijnlijk beter worden verdragen en manieren waarop PEPSE sneller na blootstelling kan worden ingenomen. In de MOTIVATE- en MERIT-onderzoeken is aangetoond dat Maraviroc (MVC), een CCR5-antagonist, een effectief antiretroviraal middel is. In MERIT was het percentage patiënten dat HIV-1 RNA <50 kopieën/ml bereikte vergelijkbaar met het percentage patiënten dat efavirenz kreeg en bij baseline CCR5-troop virus had. Maraviroc remt geen van de belangrijkste P450-enzymen bij klinisch relevante concentraties (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4). Maraviroc lijkt minder geneesmiddelinteracties te hebben dan Kaletra en de frequentie van bijwerkingen van graad 3 of 4 was laag (20%) in het MERIT-onderzoek. Maraviroc werkt pre-integratie wat theoretische voordelen kan hebben voor PEPSE/PrEP tegen HIV. Diergegevens tonen aan dat het gebruik van een CCR5-remmer de kans verkleinde dat makaken SIV krijgen na vaginale blootstelling. Van Maraviroc is ook aangetoond dat het goed doordringt in de mannelijke en vrouwelijke geslachtsorganen en hoge rectale weefselconcentraties bereikt, wat gunstig kan zijn voor PEP of PrEP. Als PEPSE op basis van MVC faalt, is het onwaarschijnlijk dat de behandelingsopties worden beïnvloed. Maraviroc wordt tweemaal daags gegeven voor hiv-behandeling, maar veiligheidsgegevens ondersteunen eenmaal daags gebruik en kunnen voordelen opleveren bij therapietrouw. Proeven ter evaluatie van de veiligheid van Maraviroc (MVC) als PEPSE zijn momenteel aan de gang in het VK en Spanje.

Over het algemeen zijn de kosten van PEPSE minimaal in vergelijking met een HIV-overdracht en kunnen ze potentiële kostenbesparingen en therapietrouw opleveren ten opzichte van dagelijkse PrEP. De onderzoekers stellen voor om de tijd tussen HIV-blootstelling en de eerste dosis PEPSE bij personen met een hoog risico te verkorten door THUIS-PEPSE aan te bieden (een 5-daags pakket PEPSE dat de persoon indien nodig thuis moet bewaren). Door traditionele logistieke barrières voor het gebruik van PEPSE weg te nemen, heeft deze aanpak tot doel de juiste en onmiddellijke toegang tot PEPSE te verbeteren, de aanwezigheid op de spoedeisende hulp te verminderen, de tijd tot de eerste dosis te verkorten (en dus de werkzaamheid te vergroten) en individuen verder in staat te stellen HIV-acquisitie te voorkomen. Als een positief preventief effect wordt aangetoond, zal deze aanpak worden geëvalueerd in een grote gerandomiseerde gecontroleerde studie, uitgerold naar andere NHS-aanbieders en zal waarschijnlijk leiden tot een herziening van de Britse PEPSE-richtlijnen. Maraviroc leent zich goed voor episodische thuisvoorziening PEPSE - het is gedurende een lange periode stabiel, heeft minder interacties tussen geneesmiddelen dan proteaseremmers en wordt goed verdragen.

De onderzoekers veronderstellen dat geavanceerde verstrekking van PEPSE met behulp van Truvada/Maraviroc 600 mg OD, de zogenaamde "HOME" PEPSE aan personen met een hoog HIV-risico, de snelheid en juiste opname van PEPSE zal verbeteren en buitengewoon goed zal worden verdragen.

140 mannen die seks hebben met mannen en die een hoog risico lopen om hiv te krijgen, worden gerandomiseerd in een van de twee groepen. Iedereen zal met tussenpozen van 12 weken worden gezien voor een vragenlijst over seksueel gedrag en een screening op seksuele gezondheid. Een uitgebreidere vragenlijst wordt gegeven in week 0, week 48 en week 72.

Groep A krijgt onmiddellijk HOME PEPSE en voltooit de studie in week 48. Iedereen die met HOME PEPSE begint, wordt geadviseerd zo snel mogelijk naar de kliniek te komen om te beoordelen of een PEP-kuur van 28 dagen nodig is. Aangezien het starten van HOME PEPSE (of standaard PEPSE voor arm B) afhankelijk is van het risicogedrag van de deelnemer, kon HOME PEPSE tijdens de proef helemaal niet of meerdere keren worden ingenomen. Daarom is het aantal keren dat bepaalde standaardzorg/onderzoeksprocedures plaatsvinden tijdens deze studie, zoals aderlaten, afhankelijk van het aantal keren dat deelnemers PEPSE gebruiken.

Groep B krijgt HOME PEPSE na 48 weken van het onderzoek en voltooit het onderzoek in week 72. Gedurende de eerste 48 weken kunnen mensen in deze groep PEPSE krijgen op de gebruikelijke plaatsen, zoals een SEH of een seksuele gezondheidskliniek. Als mensen met PEPSE beginnen, wordt hen geadviseerd contact op te nemen met het onderzoeksteam zodat ze dit kunnen vastleggen en een korte vragenlijst kunnen invullen waarin wordt samengevat wat er is gebeurd.

Na 48 weken krijgt iedereen een HOME PEPSE-pakket en wordt er een urinetest en bloedtest gedaan om de nieren en de lever te testen. Daarna worden ze nog eens 6 maanden opgevolgd.