Infuze železa do žíly ve srovnání s tabletou železa užívanou ústy pro léčbu anémie z nedostatku železa v těhotenství (IVON) (IVON)

1.0 ÚVOD Anémie v těhotenství (AIP) zůstává kritickým globálním zdravotním problémem, zejména v zemích s nízkými a středními příjmy (LMIC), postihuje 46 % těhotných žen v Africe a 49 % v Asii. AIP je definována jako koncentrace hemoglobinu v žilní krvi

Ve většině zemí s nízkými a středními příjmy, včetně Nigérie, je rutinní léčba IDA v těhotenství pomocí perorálních přípravků obsahujících železo kvůli obavám ze závažných nežádoucích reakcí parenterálního železa, včetně anafylaxe, a přesvědčení, že perorální železo je stejně účinné. Parenterální, zejména intravenózní, železo je také dražší a není jasné, zda jeho výhody stojí za to. V prostředích, jako je Nigérie, kde většina lidí stále platí za zdravotní péči z vlastní kapsy, je nákladová efektivita obzvláště důležitá. Kromě vedlejších účinků způsobených perorálním železem však také trvá déle, než se anémie upraví, a v případech, kdy pacienti nejsou schopni železo vstřebat, je perorální příjem neúčinný. Výhrady k použití parenterálního železa byly z velké části způsobeny zkušenostmi s přípravky s vysokou molekulovou hmotností dextranu železa, které měly relativně vysoký výskyt anafylaktických reakcí. Naštěstí nyní existuje několik bezpečných parenterálních přípravků železa, jako je železo sacharóza, železo polymaltóza, železitá karboxymaltóza (FCM) a izomaltosid železa.

2.0 CÍLE A CÍLE Cíle: Stanovit srovnávací účinnost intravenózního FCM (intervence) versus perorálního síranu železnatého (kontrola) při léčbě anémie z nedostatku železa v těhotenství a porovnat snášenlivost, bezpečnost a nákladovou efektivitu intravenózního podávání železa oproti perorálnímu těhotné nigerijské ženy se středně těžkou a těžkou IDA ve 20.–32. týdnu těhotenství. Cílem je také zhodnotit přijatelnost, proveditelnost a věrnost použití intravenózního FCM pro léčbu IDA.

Cíle

1. Stanovit účinek intravenózního FCM na prevalenci mateřské anémie ve 36. týdnu gestace a na zvýšení koncentrace hemoglobinu 4 týdny po podání ve srovnání s perorálním síranem železnatým (FS) u těhotných žen s IDA.
2. Zjistit vliv intravenózního FCM na výskyt poporodního krvácení, sepse, šoku, potřebu krevní transfuze, prevalenci deprese a další klinické výsledky u matky ve srovnání s perorální FS u těhotných žen s IDA.
3. Stanovit účinek intravenózního FCM na výskyt nízké porodní hmotnosti kojenců, nedonošenost, mrtvě narozenou a novorozeneckou úmrtnost a na kojení a imunizaci ve srovnání s užitím perorální FS u těhotných žen s IDA.
4. Změřit výsledky implementace intravenózního FCM včetně jeho přijatelnosti, proveditelnosti a věrnosti v kontextu, ve kterém se studie provádí.
5. Stanovit nákladovou efektivitu intravenózního FCM ve srovnání s perorální FS při léčbě IDA v těhotenství.

3.0 NÁVRH STUDIE: Tato studie je multicentrická, paralelní, otevřená, individuálně randomizovaná kontrolovaná studie s ženami v poměru 1:1 ve spojení s analýzou efektivity nákladů.

3.1 Nastavení studie a výběr místa: Studie bude realizována ve dvou nejlidnatějších státech Nigérie; Stát Kano na severozápadě a stát Lagos v jihozápadní zóně. Z každého státu bylo záměrně vybráno jedno terciární, dvě sekundární a dvě primární zdravotnická zařízení, takže 10 cílených zařízení na základě předporodního toku pacientů, počtu porodů a blízkosti všech tří úrovní péče, aby se usnadnil účinný obousměrný systém doporučení.

3.2 Výpočty velikosti vzorku: Na 5% hladině významnosti a přesnosti je zapotřebí 1 056 těhotných žen (528 v každém rameni studie) ke zjištění rozdílu ve zlepšení prevalence AIP v termínu o 14 % mezi kontrolní skupinou (70 % korigováno) a intervenční skupina (84 % opraveno), jak je vidět v mezinárodní studii pro více zemí v Evropě, Asii a Austrálii (30) při 90% síle, s úpravou na 15% opotřebení a porušení protokolu (31).

3.3 Randomizace: Při zápisu budou způsobilí účastníci randomizováni do jedné ze dvou léčebných skupin pomocí webového randomizačního softwaru známého jako „Uzavřená obálka“ v poměru 1:1 v blocích rozvrstvených podle středu.

3.4 Intervence studie: Vhodné těhotné ženy randomizované do intervenční větve (FCM) budou přijaty na základě denní péče pro zahájení léčby a bude jim podáván intravenózní FCM v jedné dávce 20 mg/kg až do maximální dávky 1000 mg ve 200 ml 0,9 % infuze chloridu sodného po dobu minimálně 15 - 20 minut. Poté budou minimálně 30 minut sledováni, než jim bude dovoleno jít domů.

Těhotným ženám randomizovaným do kontrolní větve (FS) bude podávána jedna 200mg tableta síranu železnatého obsahující 65 mg elementárního železa třikrát denně do 6 týdnů po porodu. Ženám budou denně zasílány upomínky prostřednictvím textových zpráv, při každé návštěvě budou dotázány na dodržování předpisů a budou požádány, aby přinesly své prázdné sáčky k pozorování a sčítání pilulek.

Po porodu budou všichni účastníci studie před propuštěním testováni na anémii pomocí Hemocue. Osoby s koncentrací hemoglobinu nižší než 11 g/dl budou léčeny podle standardní praxe, tj. FS 200 mg tds, vitaminu C 100 mg tds a kyseliny listové 5 mg denně.

Všichni účastníci studie v obou ramenech budou dostávat 5 mg kyseliny listové denně, vitamin C 100 mg tds a budou sledováni od zařazení do studie až do porodu a po dobu 6 týdnů po porodu. Budou k vidění 4 týdny do 28 týdnů, 2 týdně do 36 týdnů a týdně do porodu a poté 2, 4 a 6 týdnů po porodu.

3.5 Léčba a prevence malárie: Účastníci budou při zápisu vyšetřeni na parazitémii malárie pomocí SD BIOLINE Malaria Ag P.f a budou léčeni kombinovanou terapií na bázi Artemisininu, pokud budou pozitivní na parazita malárie. Poté bude podávána intermitentní preventivní léčba malárie třemi dávkami po třech tabletách sulfadoxin pyrimethaminu (500/25) měsíčně, kromě případů, kdy je pacient alergický na sulfonamidy, v takovém případě bude pacientovi měsíčně podáván artemisinin-lumefantrin (léčebná dávka). . Všechny těhotné ženy také dostanou dlouhotrvající síťky na postel ošetřené insekticidy a budou jim poskytnuty rady ohledně použití.

3.6 Fyzikální vyšetření: Úplné fyzické vyšetření bude provedeno na začátku a při každé návštěvě. Prvotní hodnocení bude zahrnovat také měření hmotnosti pacienta a krevního tlaku.

3.7 Laboratorní hodnocení: Budou zahrnovat:

• Úplný krevní obraz při zápisu, 4 týdny po zápisu, 36. týden těhotenství, den porodu a 6 týdnů po porodu.
• Rychlý diagnostický test na malárii (RDT) s SD BIOLINE Malaria Ag P.f při zařazení a kdykoli je příznak malárie.
• Koncentrace hemoglobinu pomocí hemoglobinometru Hemocue při zápisu a každé studijní návštěvě. První bude použit pro registraci.
• Profil železa: Bude zahrnovat sérový feritin, sérové ​​železo, celkovou vazebnou kapacitu pro železo a saturaci transferinu 4 týdny po zařazení do studie, 36. týden těhotenství, den porodu a 6 týdnů po porodu. Při registraci bude proveden pouze sérový feritin.
• Sérový fosfát: hladina fosfátu u matky při zařazení, 4 týdny po zařazení, v den porodu a 6 týdnů po porodu; a fosfát pupečníkové krve v den porodu.

Všechny vzorky kromě testů v místě péče (POCT) budou analyzovány v Synlab (mezinárodně akreditovaná lékařská laboratoř).

3.9 Plány a hodnocení návštěv

• Následné klinické návštěvy účastnic budou naplánovány každé 4 týdny až do 28. týdne těhotenství a každé 2 týdny až do 36. týdne, poté každý týden až do porodu. Poté budou vidět 2, 4 a 6 týdnů po porodu. Upomínky na schůzky budou zaslány SMS všem účastníkům 24 hodin před plánovanou návštěvou.
• Ženy s diagnózou deprese pomocí Edinburské škály postnatální deprese (EPDS) budou odeslány k psychiatrovi k další léčbě.

4.0 PLÁN ANALÝZY DAT Analýza dat bude prováděna metodou záměrného ošetření. Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako četnosti a procenta. Pro spojité proměnné bude proveden Shapiro-Wilkův test normality a normálně distribuovaná data budou prezentována jako průměr ± SD, zatímco data s nenormálním rozložením budou prezentována jako medián a interkvartilní rozsah (IQR). V obou skupinách bude vypočítáno a porovnáno riziko výskytu IUGR, perinatální smrti a dalších klíčových výsledných proměnných. Bude provedena vícerozměrná regresní analýza, aby se určila pravděpodobnost každého z klíčových výsledků mezi ženami, které dostaly intervenci, s ohledem na ty, které ji nepodstoupily, po kontrole běžných zmatků. To bude prezentováno jako regresní koeficienty a jejich 95% intervaly spolehlivosti. Hladina významnosti bude nastavena na 5 %. Bude provedena postregresní analýza, aby se určila správnost konečného modelu. STATA verze 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) budou použity pro statistickou analýzu.

5.0 PLÁN MONITOROVÁNÍ – Bude zde také Řídící výbor, Monitory klinických studií a Výbor pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMC).

6.0 ETIKA A INTEGRITA VÝZKUMU: Tato studie byla registrována v Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202012843695208), International Standard Randomized Controlled Trial Number Registry (ISRCTN63484804) a Nigeria Clinical Trial Registry (NCTR, 8862335).

Etická schválení byla získána od National Health Research and Ethics Committee of Nigeria (NHREC) a HREC obou fakultních nemocnic a zdravotnických rad v obou státech. Všichni řešitelé studie a koordinátoři místa mají certifikaci GCP. Výzkumné sestry budou mít rovněž certifikaci GCP.

Všichni účastníci před registrací podepíší informovaný souhlas. Osobní údaje každého účastníka budou přísně důvěrné a budou bezpečně uloženy v centrální elektronické databázi. K centrálně shromážděným údajům všech účastníků budou mít přístup pouze oprávněné osoby. Statistikovi bude umožněn přístup do elektronické databáze během statistické analýzy nebo kdykoli jindy, kdy ji hlavní výzkumný pracovník může požádat o přezkoumání údajů. Všechny výzkumné léky a vyšetřování související s výzkumem budou nabízeny zdarma.

Tento výzkum představuje minimální nebo žádné riziko pro matku i dítě. Odběr krevních vzorků může způsobit minimální nepohodlí ve formě bolesti a bude věnována pozornost tomu, aby se minimalizovalo. Je známo, že intervenční droga FCM je v těhotenství bezpečná a neočekává se, že bude mít na účastnice významné nepříznivé účinky.

Všichni výzkumní pracovníci budou adekvátně vyškoleni k monitorování, rozpoznávání a zvládání jakýchkoli významných nežádoucích účinků léků. Ve vzácných případech jakýchkoli středně závažných/závažných nežádoucích účinků léků, jako je hypofosfatemie a anafylaxe, vyškolený výzkumný personál účinně resuscituje a převede péči do vyššího zdravotnického zařízení pro adekvátní péči bez nákladů pro účastníka.

Všichni účastníci dostanou další rutinní léky (profylaxe malárie, profylaxe tetanovým toxoidem a suplementace kyselinou listovou), jak je obvykle předepsáno. Po celou dobu těhotenství bude účastníkům poskytována profylaxe malárie, síťka ošetřená insekticidy a kyselina listová. Účastníci budou mít stejná práva a kvalitní péči po celou dobu trvání výzkumu.

Environmentální otázky se na tuto studii nevztahují. 7.0 DISEMINAČNÍ STRATEGIE Výsledky studie budou prezentovány na konferencích (mezinárodních i místních). Zjištění budou publikována v recenzovaných časopisech s vysokým dopadem. Z poznatků budou vytvořeny grafy, které budou použity při poradenství těhotným ženám na různých prenatálních poradnách ohledně komplikací spojených s anémií a preventivních opatření, která mohou být použita. O zjištění studie vědci vydají tiskovou zprávu.