Jerninfusion i en vene sammenlignet med jerntablet indtaget gennem munden til behandling af jernmangelanæmi under graviditet (IVON) (IVON)

1.0 INTRODUKTION Anæmi under graviditet (AIP) er fortsat et kritisk globalt sundhedsproblem, især i lav- og mellemindkomstlande (LMIC'er), der påvirker 46 % af gravide kvinder i Afrika og 49 % i Asien. AIP er defineret som en venøs blodhæmoglobinkoncentration på

I de fleste LMIC'er, inklusive Nigeria, er rutinebehandling af IDA under graviditet med orale jernpræparater på grund af frygt for alvorlige bivirkninger fra parenteralt jern, herunder anafylaksi, og troen på, at oralt jern er lige så effektivt. Parenteralt, især intravenøst, jern er også dyrere, og det er ikke klart, om dets fordele er prisen værd. I omgivelser som Nigeria, hvor de fleste mennesker stadig betaler egenbetaling for sundhedspleje, er omkostningseffektivitet særlig vigtig. Men bortset fra bivirkningerne forårsaget af oralt jern, tager det også længere tid at rette op på anæmien, og i tilfælde, hvor patienterne ikke er i stand til at optage jern, bliver oralt indtag ineffektivt. Forbehold om brug af parenteralt jern skyldes i høj grad erfaring med jerndextranpræparater med høj molekylvægt, som havde en relativt høj forekomst af anafylaktiske reaktioner. Heldigvis findes der nu flere sikre parenterale jernpræparater, såsom jernsaccharose, jernpolymaltose, jerncarboxymaltose (FCM) og jernisomaltosid.

2.0 MÅL OG MÅL Mål: At bestemme den komparative effektivitet af intravenøs FCM (intervention) versus oralt jern(II)sulfat (kontrol) til behandling af jernmangelanæmi under graviditet og at sammenligne tolerabiliteten, sikkerheden og omkostningseffektiviteten af ​​intravenøst ​​versus oralt jern blandt gravide nigerianske kvinder med moderat og svær IDA ved 20-32 ugers graviditet. Det har også til formål at evaluere acceptabiliteten, gennemførligheden og pålideligheden af ​​brugen af ​​intravenøs FCM til behandling af IDA.

Mål

1. For at bestemme effekten af ​​intravenøs FCM på prævalensen af ​​maternel anæmi ved 36 ugers svangerskab og på stigning i hæmoglobinkoncentrationen 4 uger efter administration sammenlignet med oral ferrosulfat (FS) hos gravide kvinder med IDA.
2. For at bestemme effekten af ​​intravenøs FCM på forekomsten af ​​postpartum blødning, sepsis, shock, behov for blodtransfusion, forekomst af depression og andre maternelle kliniske resultater sammenlignet med oral FS hos gravide kvinder med IDA.
3. At bestemme effekten af ​​intravenøs FCM på forekomsten af ​​lav spædbørns fødselsvægt, præmaturitet, dødfødsel og neonatal dødelighed og på amning og immunisering sammenlignet med brug af oral FS hos gravide kvinder med IDA.
4. At måle implementeringsresultater af intravenøs FCM, herunder dets acceptabilitet, gennemførlighed og troskab i den kontekst, hvori forsøget udføres.
5. At bestemme omkostningseffektiviteten af ​​intravenøs FCM sammenlignet med oral FS ved behandling af IDA under graviditet.

3.0 STUDIEDESIGN: Denne undersøgelse er et multicenter, parallelt, åbent, individuelt randomiseret kontrolleret forsøg med kvinder fordelt i et 1:1-forhold i forbindelse med en omkostningseffektivitetsanalyse.

3.1 Studieindstilling og valg af sted: Undersøgelsen vil blive implementeret i to mest befolkede stater i Nigeria; Kano-staten i det nordvestlige og Lagos-staten i den sydvestlige zone. En tertiær, to sekundær og to primære sundhedsfaciliteter er målrettet udvalgt fra hver stat, hvilket gør 10 målrettede faciliteter baseret på antenatal patientflow, antal fødsler og nærhed af alle tre plejeniveauer for at facilitere et effektivt to-vejs henvisningssystem.

3.2 Prøvestørrelsesberegninger: Ved 5 % signifikans og præcisionsniveau skal 1.056 gravide kvinder (528 i hver undersøgelsesarm) påvise en forskel i forbedring i prævalensen af ​​AIP ved termin med 14 % mellem kontrolgruppen (70 % korrigeret) og interventionsgruppe (84 % korrigeret), som set i en international undersøgelse i flere lande i Europa, Asien og Australien (30) med 90 % magt, justeret for 15 % nedslidning og protokolovertrædelser (31).

3.3 Randomisering: Ved tilmelding vil kvalificerede deltagere blive randomiseret til en af ​​de to behandlingsgrupper ved hjælp af en webbaseret randomiseringssoftware kendt som 'Forseglet kuvert' i et 1:1-forhold i blokke stratificeret efter center.

3.4 Undersøgelsesintervention: Kvalificerede gravide kvinder randomiseret til interventionsarm (FCM) vil blive indlagt på dagplejebasis for behandlingsstart og vil få intravenøs FCM i en enkelt dosis på 20 mg/kg op til et maksimum på 1000 mg i 200 ml 0,9 % natriumchloridinfusion over minimum 15 - 20 minutter. Herefter vil de blive observeret i minimum 30 minutter, inden de får lov til at tage hjem.

De gravide kvinder, der er randomiseret til kontrolarmen (FS), vil få en 200 mg tablet jern(II)sulfat indeholdende 65 mg elementært jern, tre gange dagligt indtil 6 uger efter fødslen. Kvinderne vil blive sendt daglige påmindelser via sms, udspurgt om overholdelse ved hvert besøg og bedt om at medbringe deres tomme breve til observation og pilletælling.

Efter fødslen vil alle forsøgsdeltagere blive testet for anæmi med Hemocue før udskrivelse. Dem med en hæmoglobinkoncentration på mindre end 11g/dl vil blive behandlet i henhold til standardpraksis, dvs. med FS 200mg tds, vitamin C 100mg tds og folinsyre 5mg dagligt.

Alle undersøgelsesdeltagere i begge arme vil modtage 5 mg folinsyre dagligt, C-vitamin 100 mg tds og følges fra indskrivning til fødslen og i 6 uger efter fødslen. De vil blive set 4 ugentligt indtil 28 uger, 2 ugentligt indtil 36 uger og ugentligt indtil fødslen og derefter 2, 4 og 6 uger efter fødslen.

3.5 Malariabehandling og -forebyggelse: Deltagerne vil blive screenet ved tilmelding for malariaparasitæmi med SD BIOLINE Malaria Ag P.f og behandlet med Artemisinin-baseret kombinationsterapi, hvis de er positive for malariaparasit. Derefter vil intermitterende forebyggende behandling af malaria blive givet med tre doser af tre tabletter Sulphadoxine pyrimethamin (500/25) månedligt, undtagen hvis patienten er allergisk over for sulfonamider, i hvilket tilfælde patienten vil blive sat på månedlig artemisinin-lumefantrin (behandlingsdosis) . Alle gravide kvinder vil også få langtidsvirkende insekticidbehandlede sengenet og rådgivet om brugen.

3.6 Fysisk undersøgelse: Fuldstændige fysiske undersøgelser vil blive udført ved baseline og ved hvert besøg. Den indledende evaluering vil også omfatte måling af patientens vægt og blodtryk.

3.7 Laboratorieevalueringer: Disse vil omfatte:

• Fuld blodtælling ved indskrivning, 4 uger efter indskrivning, 36 ugers svangerskab, fødselsdag og 6 uger efter fødslen.
• Malaria hurtig diagnostisk test (RDT) med SD BIOLINE Malaria Ag P.f ved tilmelding og hvis symptomatisk for malaria til enhver tid.
• Hæmoglobinkoncentration med Hemocue hæmoglobinometer ved indskrivning og hvert studiebesøg. Den første vil blive brugt til tilmelding.
• Jernprofil: Dette vil omfatte serumferritin, serumjern, total jernbindingskapacitet og transferrinmætning 4 uger efter indskrivning, 36 ugers svangerskab, fødselsdag og 6 uger efter fødslen. Kun serum ferritin vil blive udført ved tilmelding.
• Serumphosphat: moderens fosfatniveau ved indskrivning, 4 uger efter indskrivning, på fødslen og 6 uger efter fødslen; og navlestrengsblodfosfat på fødslen.

Alle prøver til side point of care tests (POCT) vil blive analyseret på Synlab (et internationalt akkrediteret medicinsk laboratorium).

3.9 Besøgsplaner og vurderinger

• Deltagernes efterfølgende klinikbesøg vil blive planlagt til at holde hver 4. uge indtil 28. graviditetsuge og hver 2. uge indtil 36. uge, derefter ugentligt indtil fødslen. Herefter vil de blive set 2, 4 og 6 uger efter fødslen. Påmindelser om aftaler vil blive sendt på SMS til alle deltagere 24 timer før planlagt besøg.
• Kvinder diagnosticeret med depression ved hjælp af Edinburg Postnatal Depression Scale (EPDS) vil blive henvist til en psykiater for yderligere behandling.

4.0 DATAANALYSEPLAN Dataanalyse vil være ved intention-to-treat. Kategoriske variable vil blive udtrykt som frekvenser og procenter. For kontinuerte variabler vil der blive udført en Shapiro-Wilk-test af normalitet, og normalfordelte data vil blive præsenteret som middel ± SD, mens ikke-normalfordelte data vil blive præsenteret som median og interkvartilområde (IQR). Risikoen for forekomst af IUGR, perinatal død og andre vigtige udfaldsvariabler vil blive beregnet og sammenlignet i begge grupper. En multivariat regressionsanalyse vil blive udført for at bestemme oddsene for hvert af nøgleresultaterne blandt kvinder, der modtog interventionen, i forhold til dem, der ikke gjorde det, efter at have kontrolleret for almindelige konfoundere. Dette vil blive præsenteret som regressionskoefficienter og deres 95 % konfidensintervaller. Signifikansniveauet vil blive fastsat til 5 %. Post-regressionsanalyse vil blive udført for at bestemme den endelige models godhed. STATA version 15.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, USA) vil blive brugt til statistisk analyse.

5.0 OVERVÅGNINGSPLAN - Der vil også være en styringskomité, kliniske forsøgsmonitorer og en data- og sikkerhedsovervågningskomité (DSMC).

6.0 ETIK OG FORSKNINGSINTEGRITET: Dette forsøg er blevet registreret i Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202012843695208), International Standard Randomized Controlled Trial Number Registry (ISRCTN63484804) og Nigeria Clinical Trial Registry (98623TR, Nigeria).

Etiske godkendelser er opnået fra National Health Research and Ethics Committee of Nigeria (NHREC) og HREC fra både undervisningshospitaler og sundhedsråd i begge stater. Alle undersøgelsesforskere og stedskoordinatorer er GCP-certificerede. Forskningssygeplejerskerne vil også være GCP-certificerede.

Alle deltagere vil underskrive informeret samtykkeformular inden tilmelding. Personoplysninger om hver deltager vil blive holdt strengt fortrolige og vil blive opbevaret sikkert i en central elektronisk database. Kun autoriseret personale vil have adgang til data fra alle deltagere, der er samlet centralt. Statistikeren vil få adgang til den elektroniske database under statistisk analyse eller på ethvert andet tidspunkt, hvor PI'en kan kræve, at hun gennemgår dataene. Alle forskningslægemidler og undersøgelser relateret til forskningen vil blive tilbudt gratis.

Denne forskning udgør minimal eller ingen risiko for både mor og baby. Blodprøvetagning kan forårsage minimalt ubehag i form af smerte, og der vil blive udvist omhu for at minimere dette. Interventionslægemidlet FCM er kendt for at være sikkert under graviditet og forventes ikke at have væsentlige negative virkninger på deltagerne.

Alt forskningspersonale vil være tilstrækkeligt uddannet til at overvåge, genkende og håndtere enhver væsentlig lægemiddelhændelse. I sjældne tilfælde af moderate/alvorlige lægemiddelhændelser såsom hypofosfatæmi og anafylaksi, vil uddannet forskningspersonale effektivt genoplive og overføre pleje til et højere sundhedscenter for tilstrækkelig pleje uden omkostninger for deltageren.

Alle deltagere vil modtage anden rutinemedicin (malariaprofylakse, tetanustoksoidprofylakse og folinsyretilskud) som normalt foreskrevet. Malariaprofylakse, insekticidbehandlet net og folinsyre vil blive givet til deltagerne gennem hele graviditeten. Deltagerne vil nyde lige rettigheder og kvalitetspleje gennem hele undersøgelsens varighed.

Miljøspørgsmål er ikke relevante for denne undersøgelse. 7.0 FORMIDLINGSSTRATEGIER Undersøgelsens resultater vil blive præsenteret på konferencer (både internationale og lokale). Resultaterne vil blive offentliggjort i peer-reviewede tidsskrifter med stor effekt. Der vil blive lavet diagrammer ud fra fund, og disse vil blive brugt til rådgivning af gravide på de forskellige svangerskabsklinikker om komplikationer forbundet med anæmi og forebyggende foranstaltninger, der kan anvendes. Forskerne vil udsende en pressemeddelelse om undersøgelsesresultater.